Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Ximve

Ximve, zawierający symwastatynę jako substancję czynną, wymaga stosowania określonych środków ostrożności z uwagi na możliwe działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Miopatia i rabdomioliza – kluczowe zagrożenia

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających 10-krotnie górną granicę normy. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę – stan z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w wyniku tych powikłań.²

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy rośnie wraz ze zwiększeniem dawki symwastatyny. Dane z badań klinicznych pokazują następującą częstość występowania miopatii:

• dawka 20 mg/dobę: około 0,03%
• dawka 40 mg/dobę: około 0,08%
• dawka 80 mg/dobę: około 0,61%

W badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.³

Czynniki ryzyka miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta znacząco w przypadku:

• Stosowania wysokich dawek symwastatyny, szczególnie 80 mg na dobę
• Jednoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje
• Zmniejszonej aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP)
• Obecności specyficznego genotypu SLCO1B1 c.521T>C

Szczególnie istotne jest, że u pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodującego białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i wyższe ryzyko miopatii. Badania genetyczne wykazały, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych dawką 80 mg symwastatyny ryzyko miopatii wynosi aż 15% w ciągu roku, podczas gdy u heterozygot (CT) jest to 1,5%, a u pacjentów z genotypem TT tylko 0,3%.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną}

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub w przypadku zwiększania jej dawki należy:

1. Poinformować pacjenta o ryzyku miopatii i zalecić natychmiastowe zgłoszenie lekarzowi niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości lub osłabienia
2. Oznaczyć wyjściową aktywność kinazy kreatynowej (CK) przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka:
   • wiek ≥65 lat
   • płeć żeńska
   • zaburzenia czynności nerek
   • oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
   • indywidualny lub rodzinny wywiad wskazujący na dziedziczne zaburzenia mięśniowe
   • wcześniejsze reakcje toksyczne na statyny lub fibraty
   • uzależnienie od alkoholu

Aktywność CK należy oznaczać po okresie odpoczynku, a nie po wysiłku fizycznym, który może zwiększyć jej wartość i utrudnić interpretację wyników. Jeśli wartość wyjściowa CK jest znacznie podwyższona (>5× górna granica normy), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.⁵

Monitorowanie podczas leczenia

Podczas leczenia symwastatyną należy:

• Oznaczyć aktywność CK w przypadku pojawienia się bólów, osłabienia lub kurczów mięśni
• Przerwać leczenie symwastatyną, jeśli aktywność CK przekracza 5-krotnie górną granicę normy
• Rozważyć przerwanie leczenia, nawet przy mniejszym wzroście CK, jeśli objawy mięśniowe są nasilone i uciążliwe
• Przerwać leczenie na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym
• Okresowo oznaczać CK u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (80 mg)

Jeśli wystąpi miopatia, należy odstawić lek. Po ustąpieniu objawów i normalizacji CK można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu pacjenta.⁶

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.⁷

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:

Leki przeciwwskazane ze względu na wysokie ryzyko miopatii:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat)
• Gemfibrozylem
• Cyklosporyną
• Danazolem
• Kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo (lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego stosowania)

Leki wymagające dostosowania dawki symwastatyny:

• Amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem (maksymalna dawka symwastatyny 20 mg/dobę)
• Fibraty, z wyjątkiem fenofibratu (maksymalna dawka symwastatyny 10 mg/dobę)
• Elbaswir i grazoprewir (maksymalna dawka symwastatyny 20 mg/dobę)
• Lomitapid u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (unikać dawek symwastatyny >40 mg/dobę)

Należy ponadto zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z fenofibratem, niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach ≥1 g/dobę, daptomycyną oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.⁸

Zaleca się unikanie spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.⁹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (>3× górna granica normy). Po odstawieniu leku aktywność aminotransferaz zwykle powracała do wartości wyjściowych.

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:

• Wykonać badania czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia
• U pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg wykonać dodatkowe badania przed zmianą dawki, po 3 miesiącach, a następnie okresowo (np. co 6 miesięcy) w pierwszym roku leczenia
• Zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i częściej powtarzać badania
• Odstawić lek, jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się na poziomie >3× górna granica normy

Należy pamiętać, że wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.¹⁰

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących statyny. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby, należy niezwłocznie przerwać leczenie.¹¹

Produkt należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.¹²

Wpływ na poziom glukozy i ryzyko cukrzycy

Statyny mogą powodować podwyższenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy ryzyka mogą indukować hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak równoważone przez korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych.

Pacjenci z grupy ryzyka cukrzycy (glukoza na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) wymagają monitorowania parametrów biochemicznych zgodnie z wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w długotrwałej terapii, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie tej choroby, należy przerwać leczenie statynami.¹⁴

Miastenia i miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywołać miastenię de novo lub nasilić już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie symwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.

W badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe czy długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy jednak poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dla okresów leczenia >48 tygodni oraz u pacjentów poniżej 10 roku życia, dzieci przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.¹⁶

Substancje pomocnicze

Produkt Ximve zawiera laktozę w następujących ilościach:

• Tabletki 10 mg: 74,5 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 20 mg: 149,0 mg laktozy bezwodnej
• Tabletki 40 mg: 289,0 mg laktozy bezwodnej

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.¹⁷

Podsumowanie najważniejszych ostrzeżeń dla personelu medycznego

Podczas zalecania pacjentowi leczenia symwastatyną (Ximve) należy zwrócić szczególną uwagę na:

• Odpowiedni dobór dawki (unikanie dawki 80 mg poza szczególnymi przypadkami)
• Potencjalne interakcje lekowe z określonymi lekami (szczególnie silnymi inhibitorami CYP3A4)
• Monitorowanie objawów miopatii i aktywności CK u pacjentów z czynnikami ryzyka
• Ocenę i monitorowanie funkcji wątroby przed i w trakcie leczenia
• Zachowanie ostrożności u pacjentów pijących znaczne ilości alkoholu
• Monitorowanie parametrów gospodarki węglowodanowej u pacjentów z grupy ryzyka cukrzycy
• Obserwację pod kątem objawów śródmiąższowej choroby płuc i miastenii

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy przerwać leczenie i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne.¹⁸