Właściwości farmakokinetyczne
Xifaxan 100 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Xifaxan

Ryfaksymina, substancja czynna preparatu Xifaxan (100 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej), wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakokinetycznych, które determinują jej zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Wchłanianie

Ryfaksymina w formie polimorficznej α charakteryzuje się znikomym wchłanianiem ogólnoustrojowym po podaniu doustnym, co zostało potwierdzone w badaniach na szczurach, psach i ludziach. Stopień wchłaniania jest minimalny i nie przekracza 1% podanej dawki. Po wielokrotnym podaniu w dawkach terapeutycznych zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit), stężenia ryfaksyminy w osoczu pozostawały znikome, poniżej 10 ng/ml.¹

Spożycie wysokotłuszczowego posiłku może wpływać na wchłanianie leku, jednakże obserwowany wzrost wchłaniania ryfaksyminy po podaniu w ciągu 30 minut od takiego posiłku nie ma istotnego znaczenia klinicznego.²

Farmakokinetyka ryfaksyminy po jednokrotnym podaniu dorosłym ochotnikom na czczo dawki 400 mg doustnie wykazuje bardzo niskie średnie wartości parametrów farmakokinetycznych, gdzie:

• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) – poniżej 5 ng/ml
• Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) – poniżej 15 ng•h/ml

Warto podkreślić, że oznaczenie tych wartości było możliwe dzięki zastosowaniu bardzo czułej metody analitycznej o granicy oznaczalności wynoszącej 0,5 ng/ml.³

Badania porównawcze wykazały istotne różnice w biodostępności pomiędzy różnymi formami polimorficznymi ryfaksyminy. Formy inne niż polimorficzna α charakteryzują się znacznie większym stopniem wchłaniania, co ma kluczowe znaczenie dla właściwości farmakokinetycznych leku.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym parametrem farmakokinetycznym wpływającym na dystrybucję leku w organizmie. Ryfaksymina wykazuje umiarkowane powinowactwo do białek osocza u ludzi. W badaniach in vivo po podaniu ryfaksyminy zaobserwowano, że:

• U zdrowych ochotników – średni poziom związania z białkami wynosił 67,5%
• U pacjentów z niewydolnością wątroby – średni poziom związania z białkami wynosił 62%

Różnica w stopniu wiązania z białkami osocza między tymi grupami może potencjalnie wpływać na dystrybucję i działanie leku, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁵

Metabolizm

Badania ryfaksyminy ekstrahowanej z kału pacjentów wykazały, że substancja ta występuje w niezmienionej formie, co jednoznacznie wskazuje, że nie ulega ona rozkładowi ani metabolizmowi podczas pasażu przez przewód pokarmowy. To potwierdza miejscowe działanie leku w świetle jelita, bez znaczącego udziału procesów metabolicznych.⁶

W badaniach z zastosowaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy zaobserwowano, że jedynie 0,025% podanej dawki ryfaksyminy było wykrywane w moczu w postaci niezmienionej. Ponadto, zidentyfikowano tylko jeden metabolit ryfaksyminy u ludzi – 25-dezacetyloryfaksyminę – który stanowił mniej niż 0,01% podanej dawki wykrywanej w moczu. Dane te potwierdzają minimalny zakres metabolizmu ogólnoustrojowego ryfaksyminy.⁷

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy dostarczyły kluczowych informacji dotyczących dróg eliminacji tego leku. Wykazano, że 14C ryfaksymina jest wydalana niemal wyłącznie z kałem, co stanowi 96,9% podanej dawki. Ilość 14C ryfaksyminy wykrywanej w moczu jest minimalna i nie przekracza 0,4% podanej dawki. Taki profil eliminacji jest zgodny z bardzo niskim wchłanianiem ogólnoustrojowym ryfaksyminy i potwierdza, że lek ten działa przede wszystkim miejscowo w świetle jelita.⁸

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi wykazuje kinetykę nieliniową, zależną od wielkości zastosowanej dawki. Zjawisko to wynika z ograniczonej możliwości wchłaniania ryfaksyminy, która jest determinowana przez jej rozpuszczalność. Oznacza to, że zwiększenie dawki nie prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji we krwi, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Obecnie brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę minimalny stopień wydalania leku przez nerki (poniżej 0,4% dawki), można przypuszczać, że wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę ryfaksyminy jest ograniczony, jednak wymaga to potwierdzenia w badaniach klinicznych.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dostępne dane kliniczne dla pacjentów z niewydolnością wątroby wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę w porównaniu do pacjentów zdrowych. Jednakże, wzrost narażenia ogólnoustrojowego w tej grupie pacjentów należy interpretować w kontekście:

• Miejscowego działania ryfaksyminy ograniczonego do przewodu pokarmowego
• Bardzo niskiej ogólnoustrojowej biodostępności leku
• Dostępnych danych o bezpieczeństwie ryfaksyminy u chorych z marskością wątroby

Z uwagi na powyższe czynniki, nie zaleca się dostosowywania dawkowania ryfaksyminy u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹¹

Dzieci

Należy podkreślić, że farmakokinetyka ryfaksyminy nie była badana u dzieci w żadnej grupie wiekowej. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów pediatrycznych stanowi istotne ograniczenie w kontekście stosowania tego leku u dzieci.¹²