Właściwości farmakodynamiczne
Xifaxan 100 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Xifaxan

Xifaxan, zawierający substancję czynną ryfaksyminę (100 mg/5 ml w postaci zawiesiny doustnej), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych dojelitowych, antybiotyków (kod ATC: A07AA11). Ryfaksymina występuje w formie polimorficznej α i jest chemicznie określana jako 4-dezoksy-4’metylo pirydo (1′,2′-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycyna SV.¹

Mechanizm działania

Ryfaksymina jest antybiotykiem z grupy ryfamycyn, który działa poprzez nieodwracalne wiązanie się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA. To specyficzne wiązanie prowadzi do hamowania syntezy bakteryjnego RNA i białek, co skutkuje zahamowaniem wzrostu i namnażania bakterii.²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Ryfaksymina charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, obejmującym większość bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zarówno tlenowych jak i beztlenowych, które są odpowiedzialne za wywoływanie zakażeń jelitowych. Należy podkreślić, że z uwagi na bardzo niskie wchłanianie systemowe, ryfaksymina działa miejscowo w świetle jelita i nie wykazuje klinicznej skuteczności wobec bakterii, które przeniknęły przez śluzówkę jelit do organizmu.³

W badaniach in vitro wykazano wrażliwość na ryfaksyminę następujących drobnoustrojów:

Bakterie wrażliwe na ryfaksyminę

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
  • Salmonella spp.
  • Shigella spp.
  • Escherichia coli (włącznie ze szczepami enteropatogennymi)
  • Proteus spp.
  • Campylobacter spp.
  • Pseudomonas spp.
  • Yersinia spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Helicobacter pylori
• Bakterie Gram-ujemne beztlenowe:
  • Bacteroides spp. (włącznie z Bacteroides fragilis)
  • Fusobacterium nucleatum
• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
  • Streptococcus spp.
  • Enterococcus spp. (włącznie z Enterococcus faecalis)
  • Staphylococcus spp.
• Bakterie Gram-dodatnie beztlenowe:
  • Clostridium spp. (włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens)
  • Peptostreptococcus spp.

⁴

Mechanizm powstawania oporności

Rozwój oporności na ryfaksyminę jest związany przede wszystkim z odwracalną jednostopniową mutacją chromosomalną w obrębie genu rpoB, kodującego bakteryjną polimerazę RNA. W badaniach klinicznych przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów z biegunką podróżnych były bardzo rzadkie. Co istotne, badania nad zmianami w oporności flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych nie wykazały obecności szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococcus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) podczas trzydniowej terapii ryfaksyminą.⁵

Badano także rozwój oporności normalnej flory jelitowej poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Wyselekcjonowane szczepy oporne były niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych. Po zakończeniu terapii obserwowano szybkie zanikanie szczepów opornych.⁶

Ważnym aspektem jest fakt, że zarówno dane kliniczne, jak i eksperymentalne wskazują, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powoduje selekcji szczepów opornych na ryfampicynę.⁷

Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę

Ryfaksymina jest niewchłanialnym antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym. Ocena wrażliwości lub oporności bakterii na ten miejscowo działający antybiotyk nie może być jednoznacznie ustalona w badaniach in vitro, choć dostarczają one pewnych ogólnych informacji o jej aktywności przeciwbakteryjnej. Obecnie nie istnieją wystarczające dane pozwalające określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości.⁸

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywoływanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli). Te patogeny są głównymi czynnikami etiologicznymi biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich oraz w rejony tropikalne i subtropikalne.⁹

W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata. Analizowane bakterie obejmowały: ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli), EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., bakterie z rodzaju Vibrio inne niż V. cholerae, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. i Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC₉₀ dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Takie stężenie jest łatwo osiągalne w świetle jelita ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Należy jednak pamiętać, że z powodu bardzo niskiego wchłaniania z przewodu pokarmowego, ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro.¹⁰

Stosowanie u dzieci

Skuteczność terapii, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci poniżej 12 lat nie zostały w pełni ustalone. Dostępna literatura obejmuje 9 badań nad skutecznością u dzieci, przeprowadzonych na grupie 371 pacjentów, z czego 233 otrzymywało ryfaksyminę. Przeważająca większość dzieci włączonych do badań była w wieku powyżej 2 lat. We wszystkich badaniach wskazaniem była biegunka pochodzenia bakteryjnego (potwierdzona przed, w trakcie lub po zakończeniu terapii).¹¹

Analiza danych (zarówno pojedynczych badań, jak i ich metaanaliza) wskazuje na pozytywny trend potwierdzający skuteczność ryfaksyminy w określonych sytuacjach klinicznych. Dotyczy to szczególnie ostrych biegunek (zwłaszcza nawracających lub ulegających nasileniu), o których wiadomo lub przypuszcza się, że są spowodowane nieinwazyjnymi szczepami bakterii wrażliwymi na ryfaksyminę, takimi jak Escherichia coli.¹²

W dotychczasowych badaniach obejmujących niewielką liczbę pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat, najczęściej stosowane dawki mieściły się w zakresie 20-30 mg/kg/dobę, podawane 2-4 razy na dobę.¹³