Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu, składnika aktywnego leku Walsartan Krka, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, toksykologicznych oraz onkogennych, nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi podczas stosowania tego preparatu w dawkach terapeutycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych wykonanych dla oceny bezpieczeństwa walsartanu.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach nad wpływem walsartanu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg masy ciała na dobę) w późnym okresie ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niekorzystne efekty u potomstwa. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność noworodków, ograniczenie przyrostu masy ciała oraz opóźnienie w rozwoju, objawiające się późniejszym oddzieleniem się małżowiny usznej i opóźnionym otwarciem przewodu słuchowego. Istotnym jest fakt, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie wyższe od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), przy założeniu dawki 320 mg/dobę dla pacjenta ważącego 60 kg.²

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) podawane szczurom prowadziły do zmian w parametrach czerwonokrwinkowych, powodując obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Ponadto, odnotowano zmiany w hemodynamice nerek, w tym niewielki wzrost stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Dawki stosowane w tych badaniach przewyższały maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi około 6-18 razy (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).³

Podobne, lecz bardziej nasilone zmiany obserwowano u małp szerokonosych otrzymujących zbliżone dawki walsartanu. U tych zwierząt zmiany były szczególnie widoczne w obrębie nerek, manifestując się jako nefropatia z podwyższonym stężeniem mocznika i kreatyniny. U obu gatunków zwierząt (szczurów i małp) stwierdzono przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który wywołuje przedłużające się niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych. Warto podkreślić, że podczas stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁴

Działanie na niedojrzałe nerki

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach prowadzonych na młodych osobnikach szczurów. Codzienne podawanie doustne walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę (stanowiącej około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki pediatrycznej wynoszącej 4 mg/kg masy ciała na dobę) młodym lub nowonarodzonym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) skutkowało trwałym, nieodwracalnym uszkodzeniem nerek. Te efekty uznaje się za nasilenie oczekiwanego działania farmakologicznego antagonistów receptora angiotensyny II oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny, które szczególnie wyraźnie manifestują się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.⁵

Okres ten odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi i może się wydłużyć nawet do 44 tygodnia od poczęcia. W badaniach prowadzonych na młodych szczurach, zwierzęta otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Na podstawie tych wyników nie można wykluczyć potencjalnego wpływu leku na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi między 4 a 6 tygodniem po urodzeniu. U ludzi, czynnościowe dojrzewanie nerek to proces trwający przez pierwszy rok życia. Z tego względu nie można całkowicie wykluczyć istotności klinicznej tych danych dla dzieci poniżej 1 roku życia.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 6

Bezpieczeństwo stosowania u starszych dzieci

Warto podkreślić, że dane przedkliniczne nie wskazują na zastrzeżenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia. Dostępne wyniki badań sugerują, że po ukończeniu procesu dojrzewania nerek, ryzyko związane z działaniem nefrotoksycznym walsartanu jest znacząco mniejsze.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 7

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne potwierdzają, że walsartan przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych nie stanowi szczególnego ryzyka dla dorosłych pacjentów oraz dzieci powyżej pierwszego roku życia. Obserwowane działania niepożądane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w terapii ludzi.⁸