Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu obejmują jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu. Charakterystyka farmakokinetyczna leku wskazuje na jego skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe przy stosunkowo niewielkim stopniu biotransformacji, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach w przypadku podania w postaci tabletek oraz po 1-2 godzinach w przypadku roztworu. Średnia całkowita biodostępność leku wynosi 23% po podaniu w postaci tabletek oraz 39% w przypadku roztworu. Ekspozycja ogólnoustrojowa oraz maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe przy podaniu w postaci roztworu w porównaniu do tabletek.²

Spożywanie posiłków zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po upływie 8 godzin od podania leku, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno po przyjęciu leku z posiłkiem, jak i na czczo. Pomimo redukcji wartości AUC, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zmniejszenia efektu terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁴

Biotransformacja

Walsartan nie podlega znaczącej biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, który występuje w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC dla walsartanu). Ten metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu, z czasem półtrwania w fazie α poniżej 1 godziny i w fazie β około 9 godzin. Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią w kale (około 83% dawki) oraz w moczu (około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy 0,62 l/godz., co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę rozpadu (t1/2 α 6

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi. Nie wykazano jednak, aby ta różnica miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, które wymagałoby modyfikacji dawkowania.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko około 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi powyżej 10 ml/min.^{10 ml/min).”>8}

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u osób poddawanych dializoterapii, lek powinien być stosowany w tych grupach pacjentów z zachowaniem szczególnej ostrożności. Warto podkreślić, że ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, walsartan nie może być usunięty z organizmu za pomocą dializy.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie nie ma doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 9

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Z badań farmakokinetycznych wynika, że około 70% wchłoniętej dawki walsartanu wydalane jest z żółcią, głównie w postaci niezmienionej. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie stwierdzono jednak korelacji pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby.¹⁰

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań z walsartanem u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, co stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku w tej grupie chorych.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którzy otrzymywali pojedyncze dawki zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg masy ciała, przy maksymalnej dawce 80 mg), wykazano, że klirens leku (l/h/kg) był porównywalny w całym badanym zakresie wiekowym i podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących walsartan w tej samej postaci farmaceutycznej.¹²

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz u pacjentów pediatrycznych poddawanych dializoterapii. Z tego powodu nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów. Modyfikacja dawki nie jest konieczna u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Podczas leczenia walsartanem u pacjentów pediatrycznych należy uważnie monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Należy uważnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem (patrz punkt 4.2 i 4.4).”>13

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla ludzi podczas stosowania walsartanu.¹⁴

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla organizmu matki (600 mg/kg masy ciała/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do zmniejszenia przeżycia potomstwa, zmniejszenia przyrostu masy ciała oraz opóźnienia rozwoju (oddzielenie się małżowiny usznej i otwarcie przewodu słuchowego). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg masy ciała/dobę) były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

Badania u zwierząt

W badaniach przedklinicznych z zastosowaniem wysokich dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) u szczurów zaobserwowano zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany w hemodynamice nerek, takie jak nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców. Dawki stosowane w tych badaniach były około 6-18 razy wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹⁶

U małp szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek walsartanu zaobserwowano zmiany o podobnym charakterze, lecz o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Odnotowano nefropatię ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny oraz przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te występowały również u szczurów. Stwierdzono, że wszystkie zaobserwowane efekty były wynikiem farmakologicznego działania walsartanu, powodującego długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Należy podkreślić, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego podczas stosowania terapeutycznych dawek walsartanu u ludzi.¹⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Badania przedkliniczne wykazały, że codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę (stanowiącej około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg masy ciała/dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Efekty te są typowe dla nasilonego działania farmakologicznego inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 i obserwowane są w przypadku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia.¹⁸

Okres ten odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi i może niekiedy wydłużyć się nawet do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu, dlatego nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek, które u szczurów zachodzi między 4 a 6 tygodniem po urodzeniu.¹⁹

Czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia. Z tego względu nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia, natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 20