Właściwości farmakodynamiczne
Walsartan Krka 320 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Walsartan Krka, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to związek o wysokiej specyficzności działania, wykazujący istotne właściwości farmakodynamiczne w układzie sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Wykazuje on wybiórczą aktywność wobec podtypu receptora AT1, który jest głównym mediatorem znanych efektów angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, będące konsekwencją zablokowania receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, który prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1.²

Substancja ta charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 oraz wykazuje znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi, które uczestniczą w procesach regulacji sercowo-naczyniowej.³

Istotną cechą walsartanu jest brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, zwanej również kinazą II), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie Ang I w Ang II oraz rozkład bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak wzmocnienia działania bradykininy czy substancji P, wystąpienie kaszlu, będącego częstym działaniem niepożądanym inhibitorów ACE, jest mało prawdopodobne u pacjentów przyjmujących walsartan.⁴

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE potwierdziły te obserwacje, wykazując znacząco mniejszą (P<0,05) częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do osób przyjmujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P<0,05).<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość wystąpienia suchego kaszlu była znacząco (P<0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie, występującym podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy miało kaszel w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P5

Efekt przeciwnadciśnieniowy

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.⁶

W przypadku przewlekłego stosowania, pełne działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt terapeutyczny jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Warto zaznaczyć, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem zjawiska „nadciśnienia z odbicia” ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.⁷

Leczenie skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadzi do znaczącego zwiększenia efektu przeciwnadciśnieniowego w porównaniu do monoterapii walsartanem.⁸

Wpływ na wydalanie albuminy z moczem

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan wykazuje korzystne działanie zmniejszające wydalanie albumin z moczem. Potwierdzono to w badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan), w którym oceniano efekt walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Walsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) przy zastosowaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55.4 μg/min), prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 9

Po 24 tygodniach leczenia wydalanie albuminy z moczem (UAE) zmniejszyło się o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) w grupie leczonej walsartanem, natomiast w grupie leczonej amlodypiną obserwowano zmniejszenie tylko o około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9), pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach (p<0,001).<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach, UAE zmniejszało się (p10

Kontynuację badań nad wpływem walsartanu na wydalanie albuminy z moczem stanowiło badanie Diovan Reduction of Proteinuria (DROP), które objęło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (RR=150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio=102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) i zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów przydzielono do trzech grup otrzymujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez okres 30 tygodni.¹¹

Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu w redukcji albumiurii. Po 30 tygodniach zaobserwowano znaczące procentowe zmniejszenie wydalania albuminy z moczem o 36% dla dawki 160 mg (95% przedział ufności: 22-47%) oraz o 44% dla dawki 320 mg (95% przedział ufności: 31-54%). Wyniki te wskazują, że dawki walsartanu w zakresie 160-320 mg powodują istotne klinicznie zmniejszenie albuminurii u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II zostało ocenione w dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych ani chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Dodatkowe potwierdzenie tych obserwacji przyniosło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów pediatrycznych

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało ocenione w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u badanych pacjentów, były zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.¹⁸

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat i starszych

W badaniu klinicznym obejmującym 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała poniżej 35 kg otrzymywali walsartan w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali walsartan w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (również dawki małe, średnie i duże). Po 2 tygodniach leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 19

Wszystkie trzy poziomy dawkowania walsartanu (małe, średnie i duże) prowadziły do istotnego zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Po randomizacji pacjentów do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo, u osób kontynuujących przyjmowanie średnich lub dużych dawek walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4 mmHg i 7 mmHg niższe od wartości w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Zaobserwowano zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu we wszystkich badanych podgrupach demograficznych.²⁰

Drugie badanie kliniczne z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat wykazało, że walsartan jest równie skuteczny jak enalapryl w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Pacjenci, w zależności od masy ciała, otrzymywali następujące dawki:

• Dla masy ciała 18 kg do <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• Dla masy ciała ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• Dla masy ciała ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu

U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne z efektem uzyskanym w grupie enalaprylu (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg, wartości p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do poniżej 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do działania uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartości p 21

W trzecim otwartym badaniu klinicznym, które objęło 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥ 95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Wśród 150 uczestników badania, 41 pacjentów przyjmowało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.²²

Dawki początkowe i podtrzymujące ustalano na podstawie masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała >18 do <35 kg: 40 mg początkowej dawki, zwiększanej po tygodniu do 80 mg
• Pacjenci o masie ciała ≥35 do <80 kg: 80 mg początkowej dawki, zwiększanej po tygodniu do 160 mg
• Pacjenci o masie ciała ≥80 do <160 kg: 160 mg początkowej dawki, zwiększanej po tygodniu do 320 mg

Połowa pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego u 29,3% (44 pacjentów) występowało stadium 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub stadium 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²) przewlekłej choroby nerek.^{18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do 23}

Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 14,9 mmHg dla całej badanej populacji (wartość wyjściowa 133,5 mmHg). Efekt był większy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (18,4 mmHg przy wartości wyjściowej 131,9 mmHg) niż u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (11,5 mmHg przy wartości wyjściowej 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) był nieznacznie większy w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu do grupy bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (wyjściowa wartość 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego 24

Doświadczenie kliniczne u dzieci poniżej 6 roku życia

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. Pierwsze badanie z udziałem 90 pacjentów nie wykazało zależności odpowiedzi od dawki leku, natomiast w drugim badaniu obejmującym 75 pacjentów zaobserwowano, że wyższe dawki walsartanu skutkowały większym obniżeniem ciśnienia tętniczego.²⁵

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym odpowiedź na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg masy ciała lub 4 mg/kg masy ciała walsartanu.²⁶

W punkcie końcowym badania obserwowano następujące zmiany ciśnienia krwi w porównaniu do wartości wyjściowych:

Również w podgrupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zaobserwowano spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi: o 9,2/6,5 mmHg dla dawki 4,0 mg/kg mc. oraz 1,2/+1,3 mmHg dla dawki 0,25 mg/kg mc. (gdzie znak „+” oznacza wzrost ciśnienia rozkurczowego).<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p27

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań walsartanu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.²⁸