Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu obejmują szereg procesów, które decydują o jego zachowaniu w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Walsartan Krka 160 mg z uwzględnieniem głównych parametrów i czynników wpływających na jego dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu w formie tabletek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach. W przypadku podania w postaci roztworu, szczyt stężenia występuje szybciej, bo już po 1-2 godzinach. Biodostępność walsartanu wykazuje zależność od postaci farmaceutycznej – średnia całkowita biodostępność wynosi 23% dla tabletek i 39% dla roztworu. Oznacza to, że ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe przy zastosowaniu roztworu w porównaniu do tabletek.²

Spożywanie posiłków ma istotny wpływ na proces wchłaniania walsartanu. Przyjęcie leku z posiłkiem obniża ekspozycję (AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże po upływie 8 godzin od podania leku stężenia walsartanu w osoczu stają się porównywalne zarówno w przypadku przyjęcia leku na czczo, jak i po posiłku. Co istotne klinicznie, zmniejszenie wartości AUC nie prowadzi do istotnej redukcji działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Dystrybucja

Walsartan po podaniu dożylnym wykazuje objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek. Charakterystyczną cechą walsartanu jest silne wiązanie z białkami osocza, które wynosi 94-97%. Głównym białkiem wiążącym walsartan jest albumina.⁴

Biotransformacja

Walsartan charakteryzuje się niskim stopniem biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, ale występuje on w niewielkich stężeniach, stanowiących poniżej 10% całkowitego AUC dla walsartanu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zidentyfikowany metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu, z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t_1/2 α <1 godz.) oraz dłuższym w fazie eliminacji (t_1/2 β około 9 godz.). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z żółcią do kału – w tej postaci usuwa się około 83% dawki leku. Pozostała część (około 13% dawki) wydalana jest przez nerki z moczem. Lek wydalany jest głównie w postaci niezmienionej.⁶

Parametry klirensu walsartanu również wskazują na przeważającą rolę eliminacji pozanerkowej – klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy to zaledwie 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Całkowity okres półtrwania walsartanu w organizmie wynosi 6 godzin.⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne walsartanu nie różnią się istotnie od tych obserwowanych u zdrowych ochotników. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są porównywalne w obu grupach. Wartości AUC i Cmax walsartanu wykazują niemal proporcjonalny wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40 do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7, co oznacza umiarkowaną kumulację leku przy wielokrotnym podawaniu. Klirens walsartanu po podaniu doustnym u tych pacjentów wynosi około 4,5 l/godz. Istotne jest, że wiek pacjentów nie wpływa na klirens walsartanu w grupie chorych z niewydolnością serca.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi. Jednakże badania nie wykazały, aby ta różnica miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że walsartan jest lekiem, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na lek. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min.¹⁰

Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ dotychczas nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu w tych grupach. Ze względu na silne wiązanie walsartanu z białkami osocza (94-97%), nie można go skutecznie usunąć za pomocą dializy.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa główną rolę w eliminacji walsartanu – około 70% wchłoniętej dawki wydalane jest z żółcią, głównie w niezmienionej postaci. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ważną obserwacją jest brak korelacji pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby.¹²

Nie prowadzono dotychczas badań z walsartanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi przesłankę do zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie chorych.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne prowadzone z udziałem młodszych pacjentów dostarczyły istotnych danych na temat zachowania leku w organizmie tej grupy wiekowej. W badaniu z udziałem 26 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którym podawano pojedyncze dawki zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalna dawka 80 mg), wykazano, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym badanym zakresie wieku (1-16 lat) i podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących walsartan w tej samej postaci farmaceutycznej.¹⁴

W przypadku stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek istnieją pewne ograniczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u tych, u których stosowana jest dializoterapia. Z tego powodu nie zaleca się podawania walsartanu w tej grupie pacjentów. U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy jednak uważnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem.¹⁵