Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walsartan Krka 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Walsartan Krka

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa walsartanu, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z dostępnych badań przedklinicznych.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na szczurach wykazały, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do niekorzystnych zmian w potomstwie, takich jak:²

• Zmniejszenie przeżycia potomstwa
• Zmniejszenie przyrostu wagi
• Opóźnienie rozwoju (obserwowane jako opóźnione oddzielenie się małżowiny usznej i otwarcie przewodu słuchowego)

Warto podkreślić, że dawki podawane szczurom (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę oraz pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Wpływ na parametry hematologiczne i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano następujące zmiany przy zastosowaniu dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę):⁴

Badania na szczurach

U szczurów zaobserwowano:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek, w tym:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię u samców

Stosowane dawki (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były około 6 i 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę oraz pacjenta o masie ciała 60 kg).⁵

Badania na małpach szerokonosych

U małp szerokonosych po zastosowaniu zbliżonych dawek zaobserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie dotyczące nerek:⁶

• Nefropatia
• Zwiększone stężenie mocznika
• Zwiększone stężenie kreatyniny

U obu gatunków (szczurów i małp szerokonosych) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zaobserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁷

Badania u młodych zwierząt

Szczególną uwagę poświęcono badaniom na młodych osobnikach szczurów. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁸

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Działania te obserwuje się w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia.⁹

Należy zaznaczyć, że okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹⁰

Implikacje kliniczne dla dzieci

Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku. Jednocześnie dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia.¹¹