Właściwości farmakokinetyczne melatoniny

Melatonina to niewielka cząsteczka amfifilowa o masie cząsteczkowej 232 g/mol, która wykazuje aktywność farmakologiczną w postaci macierzystej. W ludzkim organizmie melatonina jest syntetyzowana z tryptofanu, z serotoniną jako produktem pośrednim, natomiast niewielkie ilości tej substancji można również dostarczyć z dietą. Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne pochodzą z badań przeprowadzonych głównie z udziałem zdrowych osób dorosłych, zarówno mężczyzn jak i kobiet, w młodym i średnim wieku.¹

Wchłanianie melatoniny

Melatonina podawana drogą doustną charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 10-35%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_maks) wynosi około 20 minut. Podanie 3 mg melatoniny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu powoduje wzrost maksymalnego stężenia w osoczu (C_maks) do około 8700 pg/ml, co stanowi wartość około 60-krotnie wyższą niż nocne (endogenne) stężenie melatoniny u młodych dorosłych oraz około 170-krotnie wyższą niż u pacjentów w podeszłym wieku. Należy jednak podkreślić, że zarówno wartości C_maks melatoniny endogennej, jak i egzogennej wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą.²

Dostępne dane dotyczące wpływu posiłków na farmakokinetykę melatoniny są ograniczone, jednak wskazują, że jednoczesne spożycie posiłku może niemal dwukrotnie zwiększyć biodostępność melatoniny. Spożycie posiłku wydaje się mieć ograniczony wpływ na czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_maks) w przypadku preparatów melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu. Mimo że nie powinno to istotnie wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania melatoniny, zaleca się, aby powstrzymać się od spożywania posiłków przez około godzinę przed i po przyjęciu leku.³

Dystrybucja melatoniny

Wiązanie melatoniny z białkami osocza wynosi około 50-60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminą, a także z alfa-1-kwaśną glikoproteiną, podczas gdy wiązanie z innymi białkami osocza jest ograniczone. Melatonina podlega szybkiej dystrybucji z osocza do tkanek i narządów oraz z łatwością przekracza barierę krew-mózg. Substancja ta z łatwością przenika również przez łożysko – stężenie melatoniny w krwi pępowinowej u dzieci urodzonych w terminie ściśle koreluje z jej stężeniem we krwi matki po przyjęciu dawki 3 mg.⁴

Metabolizm melatoniny

Melatonina jest metabolizowana przede wszystkim w wątrobie. Dane doświadczalne wskazują, że za metabolizm melatoniny odpowiadają głównie enzymy cytochromu P450: CYP1A1 i CYP1A2, przy czym CYP2C19 odgrywa mniejszą rolę. Głównym metabolitem melatoniny jest 6-hydroksymelatonina, stanowiąca około 80-90% wszystkich metabolitów melatoniny wykrywanych w moczu. N-acetyloserotonina jest metabolitem o mniejszym znaczeniu, stanowiącym około 10% metabolitów melatoniny w moczu.⁵

Metabolizm melatoniny zachodzi bardzo szybko – stężenie 6-hydroksymelatoniny w osoczu wzrasta w ciągu kilku minut od pojawienia się egzogennej melatoniny w krążeniu ogólnym. Przed wydaleniem 6-hydroksymelatonina podlega reakcjom sprzęgania z siarczanami (około 70%) i glukuronidami (około 30%).⁶

Eliminacja melatoniny

Okres półtrwania melatoniny w osoczu (T_½) wynosi około 45 minut (zakres prawidłowy: około 30-60 minut) u zdrowych osób dorosłych. U dzieci okres półtrwania jest ogólnie porównywalny lub nieznacznie krótszy niż u dorosłych. Metabolity melatoniny są eliminowane przede wszystkim z moczem, około 90% w postaci koniugatów siarczanowych i glukuronidowych 6-hydroksymelatoniny. Mniej niż 1% podanej dawki melatoniny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Maksymalne stężenie melatoniny w osoczu (C_maks) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) wzrastają proporcjonalnie i liniowo w przypadku doustnych dawek melatoniny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w zakresie 1-10 mg, podczas gdy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_maks) i okres półtrwania (T_½) w osoczu pozostają stałe.⁸

Różnice między płciami

Dostępne, aczkolwiek ograniczone dane wskazują na możliwość wystąpienia wyższego maksymalnego stężenia (C_maks) melatoniny u kobiet w podeszłym wieku w porównaniu do mężczyzn w podobnym wieku. Zaobserwowano również dużą zmienność C_maks wśród osób tej samej płci. Pomimo różnic w stężeniu melatoniny we krwi, nie zaobserwowano istotnych różnic w działaniu farmakodynamicznym między mężczyznami a kobietami, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od płci.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenie nocne endogennej melatoniny w osoczu jest niższe w porównaniu do młodszych osób dorosłych. Dostępne, choć ograniczone dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych melatoniny (T_maks, C_maks, T_½, AUC) po podaniu preparatu o natychmiastowym uwalnianiu nie wskazują na istotne różnice między młodszymi dorosłymi a osobami w podeszłym wieku. Należy jednak zauważyć, że zakres wartości poszczególnych parametrów (zmienność międzyosobnicza) jest na ogół większy u osób starszych.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że u pacjentów z marskością wątroby stężenie dzienne endogennej melatoniny we krwi jest znacząco podwyższone, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu (metabolizmu) melatoniny. W przypadku podania egzogennej melatoniny pacjentom z marskością wątroby, okres półtrwania (T_½) był około dwukrotnie dłuższy w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu przeprowadzonym na niewielkiej grupie pacjentów. Biorąc pod uwagę istotną rolę wątroby w metabolizmie melatoniny, można oczekiwać, że zaburzenia czynności tego narządu będą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na egzogenną melatoninę.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Melatonina jest wydalana głównie z moczem, dlatego u pacjentów z bardziej zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek można spodziewać się zwiększonego stężenia metabolitów melatoniny w osoczu.¹²

Dane o produkcie leczniczym

VOQUILY jest dostępny w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml. Preparat ten zawiera melatoninę jako substancję czynną. Roztwór ma charakter przejrzysty, bezbarwny do żółtawego, o charakterystycznym truskawkowym aromacie.¹³

W skład jakościowy produktu wchodzi melatonina w ilości 1 mg w 1 ml roztworu. Preparat zawiera również substancje pomocnicze o znanym działaniu: sorbitol (140 mg w dawce 1 ml) oraz glikol propylenowy (150 mg w dawce 1 ml).¹⁴