Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa trawoprostu, substancji czynnej zawartej w leku Vizitrav (40 mikrogramów/ml, krople do oczu, roztwór), obejmowały ocenę toksyczności narządowej, wpływu na reprodukcję oraz rozwój płodu. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na narząd wzroku przeprowadzonych na małpach zaobserwowano, że podawanie trawoprostu w dawce 0,45 mikrograma dwa razy na dobę prowadziło do powiększenia szpary powiekowej. Jest to efekt farmakodynamiczny charakterystyczny dla analogów prostaglandyn, który obserwuje się również u ludzi podczas terapii.²

Długoterminowe badania bezpieczeństwa miejscowego wykazały, że podawanie trawoprostu w stężeniach do 0,012% do prawego oka małp dwa razy na dobę przez okres jednego roku nie powodowało toksyczności układowej. Oznacza to, że miejscowe stosowanie preparatu w stężeniach terapeutycznych nie wiąże się z istotnymi działaniami ogólnoustrojowymi w długoterminowym horyzoncie czasowym.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu trawoprostu na reprodukcję przeprowadzono po podaniu ogólnoustrojowym u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, myszy i królików. Obserwowane zmiany były związane z agonistycznym oddziaływaniem substancji na receptor FP macicy, co objawiało się:⁴

• Wczesną śmiertelnością płodów – efekt ten wynikał z działania skurczowego na mięśniówkę macicy, co prowadziło do zaburzeń przepływu krwi w łożysku
• Poimplantacyjną utratą płodów – co oznacza resorpcję zarodków po ich implantacji w ścianie macicy
• Działaniami uszkadzającymi płód – obejmującymi różnorodne zaburzenia rozwojowe

Ogólnoustrojowe podawanie trawoprostu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy w dawkach ponad 200-krotnie przewyższających dawki kliniczne prowadziło do zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych. Dane te wskazują na potencjał teratogenny substancji przy ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi.⁵

Dystrybucja płodowa

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów, którym podawano znakowany izotopowo 3H-trawoprost, wykryto niewielki poziom radioaktywności zarówno w płynie owodniowym, jak i w tkankach płodu. Wskazuje to na zdolność substancji do przenikania przez barierę łożyskową i potencjalną ekspozycję płodu na działanie substancji czynnej.⁶

Wpływ na utratę płodów

Badania wpływu trawoprostu na reprodukcję i rozwój wykazały silny wpływ substancji na utratę płodów u gryzoni. Efekt ten obserwowano z dużą częstością u szczurów i myszy przy następujących parametrach:⁷

Powyższe dane wskazują, że działanie embriotoksyczne trawoprostu pojawia się już przy stężeniach nieznacznie przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi. Należy jednak zaznaczyć, że w praktyce klinicznej lek Vizitrav stosowany jest miejscowo w postaci kropli do oczu, co znacząco ogranicza ekspozycję ogólnoustrojową w porównaniu do eksperymentalnego podawania ogólnoustrojowego w badaniach przedklinicznych.⁸