Właściwości farmakokinetyczne
Vixpo 3 mg + 0,02 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Vixpo

Produkt leczniczy Vixpo (3 mg drospirenonu + 0,02 mg etynyloestradiolu) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych obu składników, uwzględniający ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu zawiera się w przedziale od 76% do 85%. Warto podkreślić, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się z charakterystycznym końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon wykazuje wybiórcze powinowactwo do białek osocza – wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Tylko 3-5% całkowitej ilości substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Zwiększenie stężenia SHBG indukowane działaniem etynyloestradiolu nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7±1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne metabolity identyfikowane w osoczu to kwasowa postać drospirenonu powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, który powstaje poprzez redukcję i następującą po niej sulfatację. Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez enzym CYP4A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5±0,2 ml/min/kg. W postaci niezmienionej wydalane są jedynie śladowe ilości substancji czynnej. Metabolity drospirenonu są wydalane z organizmu dwiema drogami – z kałem i moczem, w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i z kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego

Podczas cyklu stosowania produktu Vixpo maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją, przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3. Jest to efekt proporcji między końcowym okresem półtrwania a odstępem między kolejnymi dawkami.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) były porównywalne do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% większe w porównaniu do kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany w obu tych grupach pacjentek. Istotne jest, że stosowanie drospirenonu nie wywierało żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/F) o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu u ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekłada się na żadną widoczną różnicę stężenia potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego ze spironolaktonem (czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha).⁸

Grupy etniczne

W badaniach nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu między Japonkami a kobietami rasy kaukaskiej.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 33 pg/ml pojawia się w ciągu 1-2 godzin po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Bezwzględna biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 60%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia oraz koniugacją przed przejściem substancji do krążenia ogólnego. Jednoczesne spożycie pokarmu może wpływać na biodostępność etynyloestradiolu – u około 25% badanych osób odnotowano zmniejszenie biodostępności, podczas gdy u pozostałych nie obserwowano żadnych zmian.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach; końcowa faza dyspozycji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godzin. Etynyloestradiol podlega intensywnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) w surowicy. Oznaczona pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Głównym szlakiem biotransformacji jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i ulegającej sprzęganiu z tworzeniem glukuronidów i siarczanów. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany z organizmu w znaczącym stopniu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około jednego dnia.¹³

Warunki stanu stacjonarnego

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu leczenia. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu od 2,0 do 2,3.¹⁴

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych drospirenonu i etynyloestradiolu