Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna preparatu Venlectine, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne. Lek ten jest w znacznym stopniu metabolizowany, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania dla wenlafaksyny wynoszą 5 ± 2 godziny, natomiast dla ODV 11 ± 2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni regularnego, doustnego podawania. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę lek i jego główny metabolit wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – co najmniej 92% pojedynczej dawki produktu o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita dostępność biologiczna waha się między 40% a 45%, co zależy od metabolizmu ogólnoustrojowego. W przypadku produktu Venlectine, będącego preparatem o przedłużonym uwalnianiu, obserwuje się charakterystyczną kinetykę osiągania maksymalnych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od podania. W porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu (gdzie maksymalne stężenia osiągane są po 2 i 3 godzinach), wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit ODV, w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego w zakresie stężeń terapeutycznych. Stopień wiązania wynosi odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi dla wenlafaksyny 4,4 ± 1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny zachodzi głównie przy udziale dwóch izoenzymów cytochromu P450:

• CYP2D6 – odpowiedzialny za przekształcenie wenlafaksyny do głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV)
• CYP3A4 – odpowiedzialny za przekształcenie do mniej istotnego i mniej aktywnego metabolitu (N-demetylowenlafaksyny)

Badania wykazały również, że sama wenlafaksyna jest słabym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych kluczowych izoenzymów cytochromu P450, tj. CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁴

Wydalanie

Eliminacja wenlafaksyny i jej metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w następującej postaci:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, mniej istotne nieaktywne metabolity

Średni klirens w stanie równowagi wynosi 1,3 ± 0,6 L/h/kg masy ciała dla wenlafaksyny oraz 0,4 ± 0,2 L/h/kg masy ciała dla ODV.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV nie są w sposób istotny modyfikowane przez wiek i płeć pacjentów, co stanowi istotną informację przy stosowaniu leku u zróżnicowanych demograficznie grup pacjentów.⁶

Pacjenci o różnym fenotypie CYP2D6

U osób z polimorfizmem genetycznym CYP2D6 można zaobserwować różnice w farmakokinetyce wenlafaksyny. U pacjentów z powolnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest większe niż u pacjentów intensywnie metabolizujących przy udziale tego izoenzymu. Jednak całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu nie ma konieczności wprowadzania różnych schematów dawkowania dla tych grup pacjentów.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych wenlafaksyny i ODV:

• U pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV są wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby
• Klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony
• Występuje duża zmienność międzyosobnicza w parametrach farmakokinetycznych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii w tej grupie chorych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%
• Klirens wenlafaksyny jest zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV jest zmniejszony o około 56%

Ze względu na te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja schematu dawkowania.⁹