Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) przy zastosowaniu produktu Velbienne mini powinna być wdrażana wyłącznie w przypadku objawów pomenopauzalnych, które istotnie wpływają na pogorszenie jakości życia pacjentki. Niezbędna jest coroczna, staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka terapii, a kontynuacja leczenia jest uzasadniona tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko związane z leczeniem.¹

Należy zauważyć, że dostępne dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka związanego z terapią hormonalną może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.²

Badanie lekarskie i monitorowanie pacjentki

Przed wdrożeniem lub wznowieniem HTZ konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu medycznego, włącznie z wywiadem rodzinnym. Badanie lekarskie powinno obejmować narządy miednicy mniejszej i piersi, a jego zakres powinien uwzględniać przeciwwskazania oraz środki ostrożności związane ze stosowaniem leku. W trakcie leczenia zaleca się regularne wizyty kontrolne, których częstotliwość i charakter należy dostosować indywidualnie do każdej pacjentki.³

Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności zgłaszania lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zmian zauważonych w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, takie jak mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi, modyfikując je stosownie do indywidualnych potrzeb medycznych.⁴

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentki, u których występują obecnie, występowały w przeszłości lub uległy nasileniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej następujące stany, wymagają ścisłego nadzoru medycznego. Należy mieć świadomość, że podczas leczenia produktem Velbienne mini może dojść do nawrotu lub zaostrzenia tych stanów klinicznych:⁵

• Mięśniaki macicy lub endometrioza⁶
• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych⁷
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia⁸
• Nadciśnienie tętnicze⁹
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)¹⁰
• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych¹¹
• Kamica żółciowa¹²
• Migrena lub (nasilone) bóle głowy¹³
• Toczeń rumieniowaty układowy¹⁴
• Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie¹⁵
• Padaczka¹⁶
• Astma¹⁷
• Otoskleroza¹⁸

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie produktem Velbienne mini należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia któregokolwiek z przeciwwskazań oraz w przypadku wystąpienia:¹⁹

• Żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby²⁰
• Znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego²¹
• Pojawienia się bólów głowy typu migrenowego²²
• Ciąży²³

Ryzyko nowotworów podczas HTZ

Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy

U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów znacząco zwiększa ryzyko rozwoju hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy. Wzrost ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu terapii podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.²⁴

Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu w cyklu 28-dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ u kobiet z zachowaną macicą.²⁵

W początkowym okresie leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeżeli te objawy pojawią się po pewnym czasie stosowania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, wykonując na przykład biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy.²⁶

Rak piersi

Dane naukowe wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ zawierające skojarzenie estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu. Ryzyko to zależy od czasu trwania terapii hormonalnej.²⁷

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach stosowania.²⁸

Estrogenowa HTZ: W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi, które jest mniejsze od obserwowanego u kobiet stosujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe.²⁹

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.³⁰

Istotne jest również, że HTZ, zwłaszcza złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi.³¹

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko, które pojawia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.³²

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.³³

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe podczas HTZ

Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.³⁴

Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, a HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane.³⁵

Do ogólnie uznanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ zalicza się: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe operacje, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciążę i okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy oraz choroby nowotworowe. Nie osiągnięto konsensusu co do ewentualnej roli żylakowatości w patogenezie ŻChZZ.³⁶

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytej operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku gdy planowana operacja wiąże się z dłuższym unieruchomieniem, zaleca się czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznowić dopiero po pełnym przywróceniu sprawności ruchowej pacjentki.³⁷

Kobietom bez osobistej historii ŻChZZ, u których bliscy krewni chorowali na ŻChZZ w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym omówieniu jego ograniczeń (tylko część zaburzeń prowadzących do trombofilii jest wykrywana w badaniach przesiewowych).³⁸

W przypadku zidentyfikowania zaburzeń trombofilicznych powiązanych z występowaniem zakrzepów u członków rodziny lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.³⁹

U pacjentek stale przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.⁴⁰

Jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem Velbienne mini wystąpi ŻChZZ, należy natychmiast odstawić lek. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, takich jak bolesny obrzęk podudzia, nagły ból w klatce piersiowej czy duszność.⁴¹

Choroba wieńcowa

Randomizowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na ochronne działanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ przeciwko zawałowi serca u kobiet z chorobą wieńcową lub bez tej choroby.⁴²

Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ: Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, natomiast wzrasta wraz z wiekiem.⁴³

Estrogenowa HTZ: Dane z randomizowanych badań kontrolowanych nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ.⁴⁴

Niedokrwienny udar mózgu

Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem.⁴⁵

Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności

Inne stany wymagające monitorowania

Zatrzymanie płynów: Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają dokładnej obserwacji. Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny być ściśle monitorowane ze względu na możliwość zwiększenia stężenia składników czynnych walerianianu estradiolu i dienogestu w krwiobiegu.⁴⁶

Hipertrójglicerydemia: Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas terapii estrogenowej lub HTZ, ponieważ raportowano rzadkie przypadki, w których znaczny wzrost stężenia trójglicerydów w osoczu prowadził do zapalenia trzustki.⁴⁷

Obrzęk naczynioruchowy: Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.⁴⁸

Wpływ na gospodarkę hormonalną: Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej we krwi, mierzonej jako jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna) lub stężenie T3 (metoda radioimmunologiczna). Wychwyt wolnego T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają niezmienione.⁴⁹

Może również nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących w osoczu, takich jak globulina wiążąca kortyzol (CBG) i globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych w krwiobiegu. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają niezmienione. Możliwy jest także wzrost stężenia innych białek osocza (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).⁵⁰

Funkcje poznawcze: Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ po 65. roku życia.⁵¹

Zaburzenia czynności wątroby podczas terapii

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z dasabuwirem, zaobserwowano znaczące zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej pięciokrotnej górnej granicy normy (GGN). Zjawisko to występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.⁵²

Dodatkowo, u pacjentek leczonych produktem zawierającym glekaprewir/pibrentaswir również obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol. U kobiet stosujących produkty zawierające inne estrogeny, takie jak estradiol (obecny w produkcie Velbienne mini), częstość wzrostu aktywności AlAT była podobna do obserwowanej u kobiet niestosujących estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania z produktami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, a także z produktami zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir.⁵³

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki produktu Velbienne mini zawierają laktozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego leku.⁵⁴