Właściwości farmakodynamiczne
Vardenafil Aristo 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne wardenafilu – wprowadzenie

Wardenafil, substancja czynna produktu leczniczego Vardenafil Aristo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Mechanizm działania tego związku opiera się na poprawie erekcji u mężczyzn cierpiących na zaburzenia wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania wardenafilu na poziomie molekularnym

Erekcja prącia stanowi złożony proces hemodynamiczny, inicjowany przez pobudzenie seksualne prowadzące do uwolnienia tlenku azotu. Ten mediator aktywuje enzym cyklazę guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. Podwyższone stężenie cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich, umożliwiając zwiększony napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP jest ściśle regulowane przez procesy syntezy z udziałem cyklazy guanylowej oraz metabolizmu przez hydrolizujące cGMP fosfodiesterazy (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego wobec cGMP, który odgrywa kluczową rolę w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu, co skutkuje zwiększeniem stężenia cGMP w ciałach jamistych. Należy podkreślić, że do wystąpienia efektu terapeutycznego wardenafilu niezbędne jest pobudzenie seksualne, podczas którego dochodzi do fizjologicznego uwolnienia tlenku azotu.³

Selektywność enzymatyczna wardenafilu

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność wardenafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Wardenafil wykazuje następującą selektywność:^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

• ponad 15-krotnie silniejsze hamowanie PDE5 niż PDE6
• ponad 130-krotnie silniejsze hamowanie PDE5 niż PDE1
• ponad 300-krotnie silniejsze hamowanie PDE5 niż PDE11
• ponad 1000-krotnie silniejsze hamowanie PDE5 niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Właściwości farmakodynamiczne w badaniach klinicznych

Szybkość działania wardenafilu

W badaniach pletyzmograficznych prącia (RigiScan) u niektórych mężczyzn wardenafil w dawce 20 mg wywoływał erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu RigiScan) już po 15 minutach po przyjęciu leku. Całkowita odpowiedź na wardenafil osiągała statystyczną istotność w porównaniu z placebo po 25 minutach od jego zastosowania, co wskazuje na szybki początek działania leku.⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Badania wykazały, że średnie maksymalne obniżenia ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiły -6,9 mmHg (dawka 20 mg) i -4,3 mmHg (dawka 40 mg) w porównaniu z placebo. Te efekty hemodynamiczne wynikają z działania rozkurczającego naczynia, charakterystycznego dla inhibitorów PDE5, i prawdopodobnie są konsekwencją zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁶

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Analizy wykazały, że pojedyncze lub wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁷

Badania wpływu na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, skrzyżowane, z podwójnie ślepą próbą badanie z udziałem 59 zdrowych mężczyzn, porównujące wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną zastosowano moksyfloksacynę (400 mg). Efekty na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu (średni tmax dla wardenafilu).⁸

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu doustnym 80 mg wardenafilu w porównaniu do placebo. Wyniki oceniano na podstawie zmian w wartościach wyliczonych zgodnie ze wzorem przeliczeniowym Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) w 1 godzinę po podaniu w stosunku do wartości początkowych.⁹

Wyniki dla wardenafilu wykazały:¹⁰

• zwiększenie QTc (Fridericia) o 8 milisekund (90% CI: 6-9) dla dawki 10 mg i 10 milisekund (90% CI: 8-11) dla dawki 80 mg w porównaniu do placebo
• zwiększenie QTci o 4 milisekundy (90% CI: 3-6) dla dawki 10 mg i 6 milisekund (90% CI: 4-7) dla dawki 80 mg w porównaniu do placebo
• przy wartościach tmax, tylko średnia zmiana w QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę (średnio 10 milisekund, 90% CI (8-11))
• w przypadku zastosowania indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała granicy

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z udziałem 44 zdrowych ochotników, badano wpływ jednoczesnego podawania wardenafilu (10 mg) lub syldenafilu (50 mg) z gatyfloksacyną (400 mg) – lekiem o porównywalnym wpływie na odstęp QT. Wyniki wskazały na zwiększenie QTc (Fridericia) o 4 milisekundy (wardenafil) i o 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do podawania każdego z tych leków osobno. Rzeczywisty wpływ tych zmian QT na obraz kliniczny pozostaje nieznany.¹¹

Skuteczność kliniczna wardenafilu

Wyniki badań klinicznych

W badaniach klinicznych wardenafil podano ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji, wśród których wielu miało liczne choroby współistniejące. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez 6 miesięcy lub dłużej, a ponad 900 osób kontynuowało leczenie przez rok lub dłużej.¹²

W badaniach uczestniczyły różnorodne grupy pacjentów:¹³

• pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• pacjenci z cukrzycą (29%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• pacjenci z depresją (5%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy zaznaczyć, że niektóre grupy pacjentów były niedostatecznie reprezentowane w badaniach, w tym pacjenci w bardzo podeszłym wieku (>75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z określonymi chorobami układu krążenia. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), po urazach miednicy lub radioterapii, a także u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub anatomicznymi zniekształceniami prącia.^{75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), urazach miednicy lub radioterapii, u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.”>14}

Skuteczność w populacji ogólnej z zaburzeniami erekcji

W głównych badaniach klinicznych leczenie wardenafilem (w postaci tabletek powlekanych) prowadziło do istotnej poprawy erekcji w porównaniu z placebo. Również u pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4-5 godzin od przyjęcia leku, stwierdzono większy odsetek udanych penetracji i utrzymania erekcji w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

W badaniach z zastosowaniem ustalonych dawek leku, przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji w trakcie 3-miesięcznej obserwacji, uzyskano następujące wyniki:¹⁶

Skuteczność w określonych podgrupach pacjentów

Analiza danych z głównych badań dotyczących skuteczności wykazała, że proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu różniły się w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i chorób współistniejących:¹⁷

• w psychogennych zaburzeniach erekcji: 77-87%
• w zaburzeniach erekcji o podłożu mieszanym: 69-83%
• w zaburzeniach erekcji o podłożu organicznym: 64-75%
• u pacjentów w podeszłym wieku: 52-75%
• u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: 70-73%
• u pacjentów z hiperlipidemią: 62-73%
• u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc: 74-78%
• u pacjentów z depresją: 59-69%
• u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe: 62-73%

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą, wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Oceniano jakość erekcji, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywność członka. Po 3-miesięcznym leczeniu uzyskano następujące wyniki:¹⁸

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Oceniano jakość erekcji, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywność członka. Po 3-miesięcznym leczeniu uzyskano następujące wyniki:¹⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znamiennie poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Oceniano jakość erekcji, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywność członka. Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo.^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo.”>20}

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo. Różnice te były znamienne zarówno klinicznie jak i statystycznie (p<0,001).<sup data-drug="Vardenafil Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p21

Bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowa

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długoterminowych, co wskazuje na utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas przedłużonej terapii.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wardenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Zatem stosowanie wardenafilu u dzieci i młodzieży nie jest zalecane.²³