Właściwości farmakodynamiczne leku Vanatex

Walsartan, substancja czynna leku Vanatex, należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to aktywny po podaniu doustnym, silny i specyficzny antagonista receptora angiotensyny II, działający wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II w organizmie.¹

Mechanizm działania

Walsartan charakteryzuje się wysoką specyficznością wobec receptora AT1, wykazując około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Blokada receptora AT1 przez walsartan może prowadzić do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, która następnie może stymulować odblokowany receptor AT2. Ten mechanizm prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1.²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i powodującego rozpad bradykininy. Ta różnica w mechanizmie działania ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ brak wpływu na ACE oraz brak nasilania działania bradykininy lub substancji P znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania walsartanu.³

Badania kliniczne potwierdziły, że częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitor ACE (7,9%). W badaniu pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało występowanie kaszlu, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE.⁴

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Walsartan powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalny efekt obniżający ciśnienie osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.⁵

Podczas wielokrotnego podawania, wyraźny efekt przeciwnadciśnieniowy ujawnia się w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Terapia skojarzona z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.⁶

Nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do tzw. nadciśnienia z odbicia ani innych niekorzystnych zdarzeń klinicznych, co stanowi istotną zaletę w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.⁷

Wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą

Badania kliniczne wykazały, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównano efekty leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz zachowaną czynnością nerek.⁸

Po 24 tygodniach leczenia UAE (wydalanie albumin w moczu) zmniejszyło się o 42% (–24,2 μg/min) w grupie walsartanu, podczas gdy w grupie amlodypiny zmniejszenie wyniosło tylko około 3% (–1,7 μg/min), pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia krwi w obu grupach.⁹

W badaniu Valsartan Reduction of Proteinuria oceniono skuteczność walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup otrzymujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę).¹⁰

Po 30 tygodniach leczenia nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% przy dawce 160 mg walsartanu i o 44% przy dawce 320 mg walsartanu. Ustalono, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹¹

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było dużym randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej.¹²

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub skojarzenia walsartanu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.¹³

Wyniki badania wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów wynosił 19,9% w grupie walsartanu, 19,5% w grupie kaptoprylu i 19,3% w grupie terapii skojarzonej. Dodanie walsartanu do kaptoprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹⁴

Nie stwierdzono różnic w efektywności walsartanu i kaptoprylu w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan skutecznie wydłużał czas przeżycia, zmniejszał umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału, zatrzymania akcji serca i udaru niezakończonego zgonem.¹⁵

Profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowi klinicznemu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną i u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów w grupie terapii skojarzonej i 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem.¹⁶

Nie wykazano różnic w umieralności ogólnej, z przyczyn sercowo-naczyniowych i chorobowości przy stosowaniu beta-blokerów w skojarzeniu z walsartanem, kaptoprylem lub ich kombinacją. Niezależnie od stosowanego leku umieralność była mniejsza u pacjentów leczonych beta-blokerami, co potwierdza korzyści ze stosowania beta-blokerów w tej populacji.¹⁷

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA, otrzymujących standardowe leczenie. Pacjenci charakteryzowali się frakcją wyrzutową lewej komory <40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu >2,9 cm/m2.¹⁸

Podstawowa terapia w badaniu obejmowała inhibitory ACE (93% pacjentów), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i beta-blokery (36%). Średni okres obserwacji wynosił około dwóch lat, a średnia dobowa dawka walsartanu wynosiła 254 mg.¹⁹

W badaniu zastosowano dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt umieralności i chorobowości definiowany jako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.²⁰

Umieralność ogólna była podobna w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%), jednak zaobserwowano istotne zmniejszenie (o 27,5%) ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs 18,5% w grupie placebo).²¹

U pacjentów otrzymujących terapię trójlekową (inhibitor ACE, beta-bloker i walsartan) obserwowano wyniki wskazujące na wyższość placebo. U pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366) korzyści z leczenia walsartanem były największe – umieralność ogólna była mniejsza o 33% (17,3% vs 27,1% dla placebo), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości mniejsze o 44% (24,9% vs 42,5%).²²

U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-blokera, umieralność ogólna była podobna (21,8% dla walsartanu vs 22,5% dla placebo), natomiast złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% (31,0% vs 36,3%).²³

W całej populacji badania Val-HeFT wykazano znaczącą poprawę w klasyfikacji NYHA, zmniejszenie objawów niewydolności serca (duszności, zmęczenia, obrzęków i szmerów oddechowych) oraz poprawę jakości życia u pacjentów leczonych walsartanem w porównaniu do placebo. Frakcja wyrzutowa lewej komory znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej komory w rozkurczu (LVIDD) znacząco zmniejszyła się w grupie walsartanu.²⁴

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Wyniki dużych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, bez istotnych korzyści terapeutycznych.

W badaniu ONTARGET, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2, oraz w badaniu VA NEPHRON-D, obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową, nie wykazano istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia.²⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych leków z tych grup, istnieje prawdopodobieństwo, że wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Podobnie, badanie ALTITUDE oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek).²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych obejmujących 561 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-18 lat oraz 165 dzieci w wieku 1-6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, potencjalnie wpływającymi na nadciśnienie, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.²⁸

Badania u dzieci powyżej 6 roku życia

W badaniu obejmującym 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem (6-16 lat), pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali 10, 40 lub 80 mg walsartanu dziennie (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali 20, 80 lub 160 mg walsartanu dziennie. Po 2 tygodniach walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.²⁹

Wszystkie trzy poziomy dawek (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Po randomizacji do grupy kontynuującej to samo leczenie lub placebo, u pacjentów otrzymujących średnie lub duże dawki walsartanu najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej małe dawki, najniższe ciśnienie skurczowe było podobne jak w grupie placebo. Walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych.³⁰

W innym badaniu z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych (6-18 lat) porównano efektywność walsartanu z enalaprylem. Pacjenci otrzymywali dawki walsartanu lub enalaprylu zależne od masy ciała: 18 do <35 kg – 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; 35 do <80 kg – 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu; ≥80 kg – 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. Redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego była porównywalna między grupami (15 mmHg dla walsartanu i 14 mmHg dla enalaprylu). Podobne wyniki uzyskano dla ciśnienia rozkurczowego (9,1 mmHg dla walsartanu i 8,5 mmHg dla enalaprylu).³¹

W trzecim, otwartym badaniu z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku 6-17 lat, walsartan podawano przez 18 tygodni w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Z całkowitej grupy 150 pacjentów, 41 otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe. Dawki początkowe i podtrzymujące ustalano w zależności od masy ciała. Pacjenci o masie ciała ≥18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do 160 kg otrzymywali początkowo 40 mg, 80 mg lub 160 mg walsartanu, a po tygodniu dawki zwiększano odpowiednio do 80 mg, 160 mg lub 320 mg. Połowa uczestników badania (50%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego 29,3% (44 pacjentów) w stadium 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) lub 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2). Średnia redukcja skurczowego ciśnienia krwi wyniosła 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (średnie wyjściowe ciśnienie 133,5 mmHg).³²

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. Przyjmowanie walsartanu z pokarmem zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, choć od około 8 godziny po podaniu stężenia walsartanu w osoczu są zbliżone, niezależnie od przyjęcia leku z posiłkiem czy bez posiłku.³³

Pomimo redukcji AUC, działanie terapeutyczne nie ulega znaczącemu osłabieniu, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji leku w tkankach. Walsartan w wysokim stopniu (94-97%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³⁵

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji, ponieważ tylko około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.³⁶

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę eliminacji (t½α <1 h i t½β około 9 h). Lek jest wydalany głównie z żółcią w kale (około 83% dawki) oraz przez nerki w moczu (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.³⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji walsartanu są podobne jak u zdrowych ochotników. Wartości AUC i Cmax są niemal proporcjonalne do dawki w zakresie dawkowania klinicznego (40-160 mg dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.³⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.³⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ekspozycją ogólnoustrojową na walsartan, co jest zgodne z drogą eliminacji leku, gdzie klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min).⁴⁰

Brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, usunięcie walsartanu za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.⁴¹

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki walsartanu jest wydalane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej. Walsartan nie podlega istotnej biotransformacji. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie stwierdzono jednak korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby.⁴²

Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴³

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 1-16 lat) otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu, klirens leku (l/h/kg) był porównywalny w całym przedziale wiekowym od 1 do 16 lat i podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących tę samą postać leku.⁴⁴

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Modyfikacja dawki nie jest konieczna u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min. Podczas leczenia należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.⁴⁵

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne, obejmujące standardowe oceny farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁴⁶

W badaniach na szczurach, toksyczne dawki podawane matkom (600 mg/kg/dobę) w okresie późnej ciąży i laktacji prowadziły do zmniejszenia wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego) u potomstwa. Zastosowane dawki u szczurów (600 mg/kg/dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała.⁴⁷

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa, podawanie wysokich dawek walsartanu (200-600 mg/kg/dobę) powodowało u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie podwyższone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki te są około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała.⁴⁸

U małp szerokonosych przy podobnych dawkach obserwowano zbliżone, ale cięższe zmiany, szczególnie w nerkach, gdzie doszło do rozwoju nefropatii z podwyższonym stężeniem mocznika i kreatyniny. U obu gatunków stwierdzono również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, powodującemu długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu terapeutycznych dawek walsartanu u ludzi.⁴⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Codzienne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) w dawce 1 mg/kg/dobę (stanowiącej około 35% maksymalnej zalecanej dawki pediatrycznej 4 mg/kg/dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Te działania są wzmocnionym efektem farmakologicznym inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, obserwowanym podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia.⁵⁰

Ten okres odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi i może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu walsartanu na młodych szczurach, zwierzęta otrzymywały lek do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Stąd nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku <1 roku, natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.⁵¹