Właściwości farmakokinetyczne leku Vanatex – ogólna charakterystyka

Produkt leczniczy Vanatex zawiera walsartan – silnego i specyficznego antagonistę receptora angiotensyny II, dostępny w dawkach 80 mg i 160 mg w postaci tabletek powlekanych. Walsartan charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w stanie po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu jego maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność produktu wynosi 23%. Obecność pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne walsartanu – przyjęcie leku z posiłkiem zmniejsza pole pod krzywą (AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy z posiłkiem.² Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie AUC nie powoduje klinicznie znaczącego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego Vanatex można podawać zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, która po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów. Parametr ten wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach organizmu.⁴ Istotną właściwością walsartanu jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza – lek wiąże się w 94-97% z białkami osocza, głównie z albuminami.⁵ To silne wiązanie z białkami ma znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście usuwania leku z organizmu za pomocą dializy.

Metabolizm

Jedną z charakterystycznych cech walsartanu jest jego niski stopień biotransformacji. Lek nie ulega intensywnemu metabolizmowi w organizmie, ponieważ jedynie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów.⁶ W procesie metabolizmu powstaje hydroksymetabolit, którego stężenie w osoczu jest niewielkie (poniżej 10% wartości AUC dla walsartanu). Co istotne, zidentyfikowany metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.⁷

Eliminacja

Proces eliminacji walsartanu przebiega według kinetyki wielowykładniczej, z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α<1 h) i dłuższym w fazie eliminacji (t½β około 9 h).⁸ Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z żółcią do kału – tą drogą usuwane jest około 83% dawki. Przez nerki z moczem wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej.⁹

Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy stanowi około 30% całkowitego klirensu i wynosi 0,62 l/h. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne walsartanu wykazują pewne podobieństwa do parametrów obserwowanych u zdrowych ochotników. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są porównywalne w obu grupach.¹¹ Wartości AUC i Cmax walsartanu są niemal proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40-160 mg dwa razy na dobę).¹²

W przypadku wielokrotnego podawania leku obserwuje się umiarkowaną kumulację – średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością serca wynosi około 4,5 l/h. Istotnym spostrzeżeniem klinicznym jest fakt, że wiek nie wpływa na obserwowany klirens leku u pacjentów z niewydolnością serca.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

W populacji osób w podeszłym wieku zaobserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu do osób młodszych. Jednak badania kliniczne wykazały, że ta różnica nie ma istotnego znaczenia klinicznego, co oznacza, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy walsartanu stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano istotnej korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan.¹⁵ W konsekwencji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania leku.¹⁶

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych, ponieważ brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tych grupach pacjentów.¹⁷ Ze względu na wysoki stopień wiązania walsartanu z białkami osocza, jego usunięcie z krążenia za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa istotną rolę w eliminacji walsartanu – około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, głównie w niezmienionej postaci.¹⁹ U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami.²⁰ Pomimo tego nie stwierdzono korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby.²¹

Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co oznacza, że w tej grupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność lub stosowanie leku jest przeciwwskazane.²²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne walsartanu zostały zbadane również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 26 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 16 lat), którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), wykazano, że klirens walsartanu (wyrażony w l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat.²³ Co istotne, klirens u dzieci był również podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.²⁴

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów pediatrycznych poddawanych dializie nie prowadzono badań dotyczących stosowania walsartanu. W związku z tym nie zaleca się stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.²⁵ U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna.²⁶

Podczas leczenia walsartanem w populacji pediatrycznej należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.²⁷

Dane przedkliniczne dotyczące farmakokinetyki

W ramach badań przedklinicznych analizowano różne aspekty bezpieczeństwa stosowania walsartanu, w tym jego profil farmakokinetyczny. Badania na zwierzętach dostarczyły ważnych informacji dotyczących bezpieczeństwa i możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Badania na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych wykazano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) podawane szczurom powodowały zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany w hemodynamice nerek, w tym nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców.²⁸ Dawki te były około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc.²⁹

U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek obserwowano zbliżone zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te prowadziły do nefropatii, obejmującej również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.³⁰ W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.³¹

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany zostały uznane za skutek farmakologicznego działania walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.³² W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.³³

Badania u młodych zwierząt

Prowadzono również badania dotyczące wpływu walsartanu na młode organizmy. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc. na dobę (stanowiącej około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.³⁴

Opisane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II, które obserwuje się w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Ten okres rozwojowy u szczurów odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.³⁵

W badaniu z walsartanem prowadzonym na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (przypadające na 4-6 tygodni po urodzeniu).³⁶ Należy zaznaczyć, że czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku.³⁷ Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.³⁸

Wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach analizowano wpływ walsartanu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Toksyczne dawki walsartanu u matki (600 mg/kg mc. na dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (dotyczącego oddzielnie małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym) u potomstwa.³⁹ Dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc. na dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc.⁴⁰

Tabelaryczne zestawienie parametrów farmakokinetycznych walsartanu