Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vanatex 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vanatex

Dane niekliniczne dotyczące walsartanu, substancji czynnej leku Vanatex, zostały uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, farmakologię, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg masy ciała na dobę) w okresie późnej ciąży oraz podczas laktacji prowadziło do niekorzystnych efektów u potomstwa. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność młodych, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienie rozwoju, szczególnie w zakresie oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego.² Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcję nerek

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że podawanie walsartanu w dużych dawkach (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowało u szczurów szereg zmian. Do najważniejszych należały zmiany parametrów czerwonokrwinkowych (zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu) oraz zmiany hemodynamiczne w nerkach.⁴ Zaobserwowano nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Zastosowane dawki były około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek zaobserwowano zmiany o charakterze zbliżonym, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy.⁶

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

W badaniach przedklinicznych zarówno u szczurów, jak i u małp szerokonosych zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.⁷ Stwierdzono, że zmiany te były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, prowadzącym do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, szczególnie wyraźnego u małp szerokonosych.⁸ W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach na zwierzętach wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁹

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach wpływu walsartanu na młode osobniki. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹⁰ Należy zaznaczyć, że zastosowana dawka stanowiła około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych (4 mg/kg masy ciała na dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Opisane działania niepożądane stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II (takich jak walsartan). Działania te obserwuje się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.¹¹ Okres ten odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.¹²

W badaniu z walsartanem na młodych szczurach podawanie leku kontynuowano maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Ze względu na to, że dojrzewanie nerek u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu, nie można wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na ten proces.¹³ Należy pamiętać, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia.¹⁴

Biorąc pod uwagę powyższe dane, nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku Vanatex u dzieci starszych niż 1 rok.¹⁵

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym

Dane przedkliniczne wskazują na dobrą tolerancję walsartanu w dawkach terapeutycznych u dorosłych oraz dzieci powyżej 1 roku życia. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie, z wyjątkiem badań na młodych osobnikach, gdzie zaobserwowano efekty nerkowe przy relatywnie niskich dawkach.¹⁶