Właściwości farmakokinetyczne leku Tussicalin

Tussicalin zawiera substancję czynną butamiratu cytrynian w stężeniu 1,5 mg/ml w postaci syropu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Proces wchłaniania

Butamiratu cytrynian charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Związek w postaci estru jest następnie całkowicie hydrolizowany do dwóch metabolitów: kwasu fenylo-2-masłowego i dietyloaminoetoksyetanolu. Hydroliza ta przebiega proporcjonalnie w zakresie wszystkich stosowanych dawek terapeutycznych.²

Dynamika wchłaniania butamiratu cytrynianu jest bardzo szybka – wykrywalne stężenie we krwi osiągane jest już po 5-10 minutach od podania doustnego dawek 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg i 90 mg. Dla wszystkich badanych dawek stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest osiągane w ciągu 1 godziny od momentu podania. W przypadku największej badanej dawki 90 mg, średnie stężenie maksymalne wynosi 16,1 ng/ml.³

Poszczególne metabolity wykazują nieco inną kinetykę wchłaniania:

• Kwas fenylo-2-masłowy – osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1,5 godziny od podania butamiratu cytrynianu, przy czym najwyższe stężenie (3052 ng/ml) obserwuje się po dawce 90 mg.⁴
• Dietyloaminoetoksyetanol – osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,67 godziny od podania butamiratu cytrynianu, a najwyższa wartość (160 ng/ml) jest obserwowana po podaniu dawki 90 mg.⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu jednoczesnego przyjmowania posiłku na wchłanianie leku.⁶

Dystrybucja w organizmie

Butamiratu cytrynian charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vd) wynoszącą od 81 do 112 litrów, która jest zależna od masy ciała pacjenta. Substancja czynna w znacznym stopniu ulega wiązaniu z białkami osocza.⁷

Zdolność wiązania z białkami osocza różni się dla poszczególnych metabolitów:

• Kwas fenylo-2-masłowy – wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący średnio od 89,3% do 91,6% w zakresie dawek od 22,5 do 90 mg.⁸
• Dietyloaminoetoksyetanol – wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu, średnio od 28,8% do 45,7%.⁹

Obecnie brak jest danych klinicznych potwierdzających, czy butamirat przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.¹⁰

Metabolizm leku

Butamiratu cytrynian po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej hydrolizie, prowadzącej głównie do powstania dwóch metabolitów: kwasu fenylo-2-masłowego i dietyloaminoetoksyetanolu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, badania na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że obydwa te metabolity również wykazują działanie przeciwkaszlowe, co przyczynia się do efektu terapeutycznego leku.¹¹

W dalszym etapie metabolizmu, kwas fenylo-2-masłowy ulega częściowej hydroksylacji w pozycji „para”. Należy zaznaczyć, że brak jest szczegółowych danych dotyczących metabolizmu alkoholowego metabolitu (dietyloaminoetoksyetanolu) u ludzi.¹²

Eliminacja leku

Butamirat i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Metabolity leku ulegają wcześniej sprzęganiu w wątrobie w dużej mierze z kwasem glukuronowym, tworząc metabolity kwasowe. Stężenie sprzężonego kwasu fenylo-2-masłowego jest znacznie wyższe w moczu niż w osoczu.¹³

Butamirat jest wykrywalny w moczu do 48 godzin po zażyciu, a po 96 godzinach jego zawartość w moczu stanowi tylko niewielki procent podanej dawki – około 0,02% dla dawek 22,5 mg i 45 mg oraz około 0,03% dla dawek 67,5 mg i 90 mg. Butamirat jest wydzielany do moczu głównie w postaci swoich metabolitów (dietyloaminoetoksyetanolu lub niesprzężonego kwasu fenylo-2-masłowego), a w mniejszym stopniu w postaci niezmienionej.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne

Okresy półtrwania (t₁/₂) dla poszczególnych związków wynoszą:

• Butamiratu cytrynian: 1,48 – 1,93 godziny
• Kwas fenylo-2-masłowy: 23,26 – 24,42 godziny
• Dietyloaminoetoksyetanol: 2,72 – 2,90 godziny

Warto zwrócić uwagę na znacznie dłuższy okres półtrwania kwasu fenylo-2-masłowego w porównaniu do substancji macierzystej i drugiego metabolitu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Obecnie brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na parametry farmakokinetyczne butamiratu. Nie przeprowadzono także specyficznych badań farmakokinetycznych w innych szczególnych grupach pacjentów, takich jak osoby w podeszłym wieku, dzieci czy osoby z niewydolnością narządową.¹⁶