Właściwości farmakodynamiczne
Treprostinil Zentiva 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Treprostynil, zawarty w produkcie Treprostinil Zentiva, jest klasyfikowany jako inhibitor agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, należący do grupy farmakoterapeutycznej o kodzie ATC: B01A C21. Substancja stanowi analog prostacykliny, wykazujący działanie wielokierunkowe w układzie sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Treprostynil wykazuje złożony mechanizm działania, który obejmuje przede wszystkim bezpośrednie działanie naczyniodylatacyjne zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym. Dodatkowo substancja czynna powoduje istotne zmniejszenie agregacji płytek krwi.²

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że rozszerzające działanie treprostynilu na naczynia krwionośne powoduje zmniejszenie zarówno prawego, jak i lewego obciążenia następczego serca. Jednocześnie obserwowano zwiększenie pojemności minutowej serca oraz pojemności wyrzutowej. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca jest ściśle zależny od dawki. Co istotne, nie zaobserwowano znaczącego wpływu substancji na przewodzenie w sercu.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Ocena skuteczności treprostynilu w podskórnej infuzji ciągłej została przeprowadzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą. Badania te objęły łącznie 469 dorosłych pacjentów z różnymi typami nadciśnienia płucnego:⁴

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)⁵

Parametry wyjściowe i dawkowanie

Przed rozpoczęciem badania, średni dystans w 6-minutowym teście marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. Dawkowanie w obu grupach było stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego oraz tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach terapii wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie treprostynilu i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo.⁶

Wyniki leczenia

Test 6-minutowego marszu

Po 12 tygodniach leczenia, różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu a dystansem wyjściowym dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -2 metry ± 6,61 m u pacjentów otrzymujących treprostynil i -21,8 metrów ± 6,18 m w grupie placebo. Wyniki te odzwierciedlają średni efekt terapeutyczny oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na poziomie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu badań.⁷

Parametry hemodynamiczne

Istotną poprawę wykazano w zakresie zmian parametrów hemodynamicznych w porównaniu z wartościami wyjściowymi, w tym:⁸

• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm – mean pulmonary arterial pressure)
• Ciśnienie w prawym przedsionku (RAP – right atrial pressure)
• Naczyniowy opór płucny (PVR – pulmonary vascular resistance)
• Wskaźnik sercowy (CI – cardiac index)
• Wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (SvO2 – venous oxygen saturation)

We wszystkich wymienionych parametrach treprostynil wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo.

Objawy kliniczne

Statystycznie istotną poprawę (p<0,0001) zaobserwowano w zakresie objawów nadciśnienia płucnego, takich jak:<sup data-drug="Treprostinil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p9

• Omdlenia – zmniejszenie częstości epizodów omdleń
• Zawroty głowy – redukcja nasilenia i częstości
• Ból w klatce piersiowej – zmniejszenie intensywności
• Zmęczenie – poprawa ogólnej wytrzymałości
• Duszność – istotne zmniejszenie nasilenia

Dodatkowo, u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach terapii stwierdzono poprawę współczynnika duszności-zmęczenia (Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (Borg Dyspnea Score) (p<0,0001).<sup data-drug="Treprostinil Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p10

Analiza złożonych punktów końcowych

Przeprowadzono analizę złożonych kryteriów obejmujących:¹¹

• Poprawę wydolności wysiłkowej w teście 6-minutowego marszu o co najmniej 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach leczenia
• Poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
• Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
• Brak doniesień o zgonie przed 12. tygodniem badania

Dla łącznej populacji obu badań wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wyniósł 15,9% (37/233), podczas gdy dla placebo tylko 3,4% (8/236), co potwierdza istotną korzyść kliniczną terapii treprostynilem.¹²

Analiza podgrup

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny efekt terapeutyczny treprostynilu w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043). Natomiast w podgrupach pacjentów z nadciśnieniem płucnym towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii nie wykazano statystycznie istotnej różnicy.¹³

Porównanie z innymi metodami leczenia

Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku wcześniej prowadzonych badań z zastosowaniem bozentanu, iloprostu i epoprostenolu. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu. Brak również danych z badań porównawczych z substancją czynną u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP).¹⁴

Dane dotyczące stosowania u dzieci

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP), w związku z czym brak jest danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁵