Właściwości farmakokinetyczne tramadolu chlorowodorku

Tramadol, substancja czynna produktu leczniczego Tramal, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniższy opis przedstawia szczegółowe informacje dotyczące losu biologicznego tramadolu chlorowodorku w organizmie człowieka, od momentu jego podania, przez wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, aż po wydalanie.¹

Wchłanianie

Tramadol chlorowodorek charakteryzuje się bardzo dobrymi parametrami wchłaniania, niezależnie od drogi podania. Po podaniu domięśniowym substancja jest wchłaniana szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) po upływie 45 minut, przy biodostępności zbliżającej się do 100%.²

Po podaniu doustnym produktu Tramal w postaci kapsułek, około 90% dawki tramadolu ulega wchłonięciu. Okres półtrwania w fazie wchłaniania wynosi 0,38 ± 0,18 godziny. Porównanie obszaru pod krzywą stężenia tramadolu w surowicy (AUC) po podaniu doustnym i dożylnym wskazuje na biodostępność w zakresie 68 ± 13% dla tramadolu w postaci kapsułek. W porównaniu z innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi, całkowita biodostępność tramadolu w postaci kapsułek jest wyjątkowo wysoka.³

Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) różni się w zależności od postaci farmaceutycznej tramadolu:⁴

• Kapsułki – maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po około 2-2,2 godzinach od zastosowania
• Tabletki – Cmax osiągane po około 1,5 godziny
• Krople doustne – Cmax osiągane najszybciej, bo już po 1 godzinie, co wskazuje na szybsze wchłanianie płynnych postaci doustnych
• Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Tramal Retard):
  • 100 mg – Cmax= 141 ± 40 ng/ml osiągane po 4,9 godziny
  • 200 mg – Cmax= 260 ± 62 ng/ml osiągane po 4,8 godziny

Farmakokinetyka tramadolu w postaci tabletek i kropli doustnych nie różni się znacząco od farmakokinetyki tramadolu w postaci kapsułek w odniesieniu do stopnia biodostępności (AUC). Istnieje jednak około 10% różnicy w Cmax pomiędzy tramadolem w postaci kapsułek i tabletek.⁵

W przypadku podania doodbytniczego, całkowita biodostępność tramadolu w postaci czopków wynosi 78 ± 10%.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, co odzwierciedla wysoka wartość objętości dystrybucji (Vd,β = 203 ± 40 l). Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 20%.⁷

Substancja aktywnie przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. W mleku kobiecym stwierdzono bardzo niewielkie ilości tramadolu oraz jego aktywnego metabolitu O-demetylotramadolu (odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki).⁸

Metabolizm

Tramadol podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Główne szlaki metaboliczne obejmują N-demetylację i O-demetylację oraz sprzęganie produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Istotnym aspektem metabolizmu tramadolu jest fakt, że tylko O-demetylotramadol wykazuje aktywność farmakologiczną.⁹

W procesie metabolizmu tramadolu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Zahamowanie działania jednego lub obu tych izoenzymów może wpływać na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w surowicy.¹⁰

Dotychczasowe badania wykazały obecność jedenastu różnych metabolitów tramadolu w moczu, przy czym obserwuje się istotne różnice osobnicze w zakresie stężenia poszczególnych metabolitów. Badania na zwierzętach dowodzą, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy w działaniu przeciwbólowym niż substancja macierzysta.¹¹

Okres półtrwania T1/2β aktywnego metabolitu O-demetylotramadolu (badany u 6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 godziny (zakres od 5,4 do 9,6 godziny) i jest zbliżony do okresu półtrwania samego tramadolu.¹²

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki.¹³

Okres półtrwania t1/2, β w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania. U pacjentów powyżej 75 lat może on zostać przedłużony o współczynnik 1,4.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością narządów

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek okres półtrwania tramadolu ulega wydłużeniu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów w wieku od 1 – 16 lat była zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych przy dawce dostosowanej do masy ciała. Istotną różnicą była zwiększona zmienność osobnicza u dzieci w wieku 8 lat i mniej.¹⁶

U dzieci poniżej 1 roku życia farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, lecz nie jest w pełni scharakteryzowana. Dostępne dane wskazują na następujące zależności:¹⁷

• U noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stale wzrasta
• Poziom aktywności CYP2D6 typowy dla dorosłych dzieci osiągają około 1 roku życia
• Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkość eliminacji i powodować akumulację O-demetyltramadolu u dzieci poniżej 1 roku życia

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych ma charakter liniowy. Zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki, jednak charakteryzuje się zmiennością w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki terapeutycznej stężenie tramadolu w osoczu mieści się w przedziale 100-300 ng/ml.¹⁸