Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramal 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tramadolu chlorowodorku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej leku Tramal, obejmują szereg testów toksyczności przewlekłej, badań rozrodczości, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej tramadolu prowadzono na szczurach i psach przez okres od 6 do 26 tygodni, stosując podanie doustne i parenteralne. Dodatkowo przeprowadzono 12-miesięczne badanie na psach przy podaniu doustnym. Kompleksowe analizy hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by przypisać działaniu tramadolu przy stosowaniu dawek terapeutycznych.²

Objawy toksyczności obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Obejmowały one przede wszystkim zaburzenia ze strony układu nerwowego, takie jak:

• niepokój motoryczny
• nadmierne ślinienie
• drgawki
• zmniejszony przyrost masy ciała

Warto podkreślić, że szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, a psy do 10 mg/kg masy ciała bez wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Ponadto psy dobrze tolerowały również dawki doodbytnicze wynoszące 20 mg/kg masy ciała.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że tramadol w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę wywierał działanie toksyczne u samic szczurów i zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa zaobserwowano zaburzenia rozwojowe manifestujące się w postaci:⁴

• zaburzeń kostnienia szkieletu – nieprawidłowości w procesie formowania i mineralizacji kości
• opóźnionego otwierania oczu – co jest ważnym markerem rozwoju neurologicznego u gryzoni
• opóźnionego otwierania ujścia pochwy – wskazującego na zaburzenia dojrzewania płciowego

Istotne jest, że pomimo obserwowanych zaburzeń rozwojowych u potomstwa, płodność zarówno samców jak i samic szczurów pozostawała niezaburzona.⁵

W badaniach na królikach zaobserwowano działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa, ale dopiero po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg masy ciała.⁶

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjalnego działania mutagennego tramadolu została przeprowadzona w szeregu testów zarówno in vitro jak i in vivo. W niektórych systemach testowych in vitro uzyskano dowody wskazujące na potencjalne działanie mutagenne. Jednak kompleksowe badania in vivo nie potwierdziły tych obserwacji.⁷

Na podstawie całościowej analizy zebranych danych tramadol można zakwalifikować do substancji niewykazujących działania mutagennego.⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono badania oceniające potencjał rakotwórczy tramadolu chlorowodorku u dwóch gatunków gryzoni – szczurów i myszy. Wyniki tych badań różniły się w zależności od gatunku:⁹

• Szczury: nie wykazano żadnego związku pomiędzy podawaniem tramadolu a częstością występowania nowotworów.¹⁰
• Myszy: zaobserwowano dwa zjawiska:
  • u samców – zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych, która była zależna od dawki, ale nieznamienna statystycznie. Efekt ten obserwowano przy dawkach rozpoczynających się od 15 mg/kg masy ciała.¹¹
  • u samic – zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które było znamienne statystycznie, ale nie wykazywało zależności od stosowanej dawki.¹²

Interpretacja danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że tramadol chlorowodorek w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Działania toksyczne obserwowano głównie przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko w okresie ciąży, gdyż badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy wysokich dawkach.¹³

Wyniki badań genotoksyczności i rakotwórczości nie wskazują na istotne ryzyko dla ludzi przy stosowaniu tramadolu w dawkach terapeutycznych. Niejednoznaczne wyniki badań rakotwórczości u myszy, które nie zostały potwierdzone u szczurów, mogą wskazywać na specyficzność gatunkową obserwowanych zmian.¹⁴