Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowe badania przedkliniczne arypiprazolu, substancji czynnej leku Tractiva, obejmowały szereg analiz mających na celu ocenę bezpieczeństwa tego związku przed zastosowaniem u ludzi. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w kontekście klinicznym. ¹

Należy podkreślić, że istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy podaniu dawek lub ekspozycji znacząco przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co sugeruje, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej. ²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu arypiprazolu zaobserwowano szereg efektów zależnych od dawki. Najważniejsze obserwacje dotyczyły wpływu na nadnercza u szczurów, u których stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekty te obserwowano u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ³

Badania karcynogenności

W ramach oceny potencjału karcynogennego zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów nadnerczy, a także gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tej dawce przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ⁴

Istotne jest, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki. ⁵

Kamica żółciowa

W badaniach przedklinicznych na małpach, którym wielokrotnie podawano arypiprazol doustnie w dawkach od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała. ⁶

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci u człowieka podczas stosowania najwyższej zalecanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro. ⁷

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na młodych szczurach i psach stwierdzono, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie znaleziono dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój. ⁸

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. ⁹

Wpływ na rozród i rozwój

W zakresie wpływu na reprodukcję ustalono, że arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję. ¹⁰

Natomiast w badaniach toksycznego wpływu na rozwój zaobserwowano następujące efekty:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC). ¹¹
• Możliwe działanie teratogenne u szczurów oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi. ¹²
• Toksyczny wpływ na samice ciężarne, który obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój. ¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy ekspozycjach znacznie przewyższających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. W badaniach klinicznych należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem leku, szczególnie w kontekście wpływu na nadnercza oraz układ rozrodczy, jednak przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych ryzyko to wydaje się być minimalne. ¹⁴