Właściwości farmakodynamiczne
Torvacard neo 20 mg

Charakterystyka farmakodynamiczna atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Torvacard neo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, będąc inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu – reduktazy HMG-CoA, która katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się przede wszystkim na blokowaniu procesu syntezy cholesterolu w wątrobie. W warunkach fizjologicznych triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę lipidową organizmu:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.³
• Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm LDL.⁴
• Zmniejsza produkcję LDL oraz ilość krążących cząsteczek LDL.⁵
• Prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL.⁶
• Powoduje korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.⁷

Skuteczność kliniczna zależna od dawki

W badaniach oceniających odpowiedź terapeutyczną w zależności od wielkości stosowanej dawki wykazano, że atorwastatyna wywiera znaczący wpływ na parametry profilu lipidowego:⁸

Opisane efekty terapeutyczne potwierdzają się w przypadku pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym:⁹

• Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna – pacjenci z genetycznie uwarunkowanym podwyższonym stężeniem cholesterolu, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący
• Hipercholesterolemia o etiologii innej niż rodzinna – spowodowana czynnikami środowiskowymi, dietą bogatą w tłuszcze nasycone, lub wtórna w przebiegu innych chorób
• Hiperlipidemia mieszana – charakteryzująca się podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, LDL-C oraz triglicerydów
• Cukrzyca insulinoniezależna (typu 2) – w której często występują zaburzenia lipidowe potęgujące ryzyko sercowo-naczyniowe

Efekt kliniczny

Kluczowe znaczenie kliniczne atorwastatyny wiąże się z udokumentowanym faktem, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Zastosowanie w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) stanowi szczególnie ciężką postać zaburzeń lipidowych, trudną do leczenia konwencjonalnymi metodami. Atorwastatyna wykazuje skuteczność również w tej grupie pacjentów. W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, spośród których zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.¹¹

U tych 89 pacjentów z HoFH średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C wyniosła około 20%. W badaniu atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.¹² Należy podkreślić, że pacjenci z HoFH zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi, co potwierdza szczególną wartość terapeutyczną atorwastatyny w tej grupie chorych.¹³

Wpływ na miażdżycę

Szczególnie istotnym aspektem działania atorwastatyny jest jej wpływ na procesy miażdżycowe. Badanie REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) dostarczyło ważnych danych na ten temat.¹⁴

Metodologia badania REVERSAL

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono u pacjentów z chorobą wieńcową, u których wykonywano angiografię. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), którą wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.¹⁵

Wyniki badania REVERSAL

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy, co stanowi klinicznie istotny wynik wskazujący na potencjalne właściwości stabilizujące i hamujące proces miażdżycowy.¹⁶

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła:¹⁷

• 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną
• 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)

Porównanie skuteczności atorwastatyny i prawastatyny wykazało różnicę statystycznie znamienną (p=0,02) na korzyść atorwastatyny.¹⁸ Warto podkreślić, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).¹⁹

Zmiany parametrów biochemicznych w badaniu REVERSAL

W badaniu REVERSAL obserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:<sup data-drug="Torvacard neo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p20

Zmiany LDL-C:

• Grupa atorwastatyny: zmniejszenie z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• Grupa prawastatyny: zmniejszenie z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl)
• Różnica statystycznie znamienna (p<0,0001)

Dodatkowo atorwastatyna powodowała:<sup data-drug="Torvacard neo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p21

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto znaczące zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) – markera stanu zapalnego – średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Torvacard neo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p22

Ograniczenia interpretacji wyników badania REVERSAL

Należy zauważyć, że opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu atorwastatyny w wysokiej dawce 80 mg, dlatego nie można ich bezpośrednio ekstrapolować na niższe dawki leku.²³

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu porównywanych leków (atorwastatyny i prawastatyny) były porównywalne.²⁴

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Z tego względu kliniczne znaczenie uzyskanych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni ustalone.²⁵