Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna preparatu Toptelmi, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i wykazuje szereg właściwości farmakodynamicznych istotnych w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Działa poprzez selektywne wiązanie się z receptorem AT1, charakteryzując się wysokim powinowactwem, które umożliwia wyparcie angiotensyny II z jej miejsc wiążących. Co istotne, wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe, zapewniając przedłużone działanie terapeutyczne. Lek nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, co eliminuje ryzyko niepożądanej stymulacji tego receptora.²

Selektywność działania telmisartanu polega na braku powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej scharakteryzowanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak ewentualne konsekwencje ich nadmiernego pobudzenia przez zwiększone stężenie angiotensyny II (które występuje podczas blokady receptora AT1 przez telmisartan).³

Istotne jest, że telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu, ale nie hamuje aktywności reniny w osoczu ani nie blokuje kanałów jonowych. Ważną cechą farmakodynamiczną jest brak hamowania konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu, który katalizuje również rozkład bradykininy. Dzięki temu telmisartan nie powinien nasilać działań niepożądanych zależnych od bradykininy, co jest istotną przewagą nad inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁴

Badania na ludziach wykazały, że telmisartan w dawce 80 mg niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez angiotensynę II. To działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny, a pozostaje wykrywalne nawet do 48 godzin po podaniu.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Efekt hipotensyjny telmisartanu pojawia się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki leku. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi obserwuje się zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a efekt ten utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.⁶

Istotną cechą farmakodynamiczną telmisartanu jest jego długotrwałe działanie hipotensyjne, które utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny. Potwierdzają to pomiary ambulatoryjne oraz badania kontrolowane placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu telmisartanu w dawce 40 mg, jak i 80 mg. Zaobserwowano wyraźną zależność między czasem powrotu ciśnienia skurczowego do wartości prawidłowych a dawką leku, chociaż dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym zakresie niejednoznaczne.⁷

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan zmniejsza zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Należy zaznaczyć, że udział działania moczopędnego i natriuretycznego w działaniu hipotensyjnym telmisartanu pozostaje nadal nieokreślony.⁸

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodipiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni, bez wystąpienia nadciśnienia tętniczego z odbicia. Jest to istotna przewaga nad niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.¹⁰

W bezpośrednich porównaniach z inhibitorami konwertazy angiotensyny, częstość suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Stanowi to ważną korzyść kliniczną dla pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE z powodu kaszlu.¹¹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Efekty kardioprotekcyjne telmisartanu były badane w dużym wieloośrodkowym badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tymi lekami na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwienia, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi powikłaniami narządowymi (retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria).¹²

Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych:

• telmisartan w dawce 80 mg (n=8542)
• ramipryl w dawce 10 mg (n=8576)
• kombinacja obu leków (80 mg telmisartanu plus 10 mg ramiprylu) (n=8502)

Średni czas obserwacji w badaniu wynosił 4,5 roku.¹³

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan i ramipryl równie skutecznie zmniejszały częstość wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania głównego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Wskaźnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI: 0,93-1,10, p (równoważny) = 0,0019 przy marginesie 1,13). Wskaźnik śmiertelności ogólnej wyniósł 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu.¹⁴

Podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu stwierdzono również w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [wskaźnik ryzyka: 0,99 (97,5% CI: 0,90-1,08), p (równoważny) = 0,0004]. Ten drugorzędowy punkt końcowy stanowił główny punkt końcowy w referencyjnym badaniu HOPE, w którym porównywano ramipryl z placebo.¹⁵

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Pacjentów spełniających podobne kryteria włączenia jak w ONTARGET przydzielono losowo do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania głównego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) – 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, wskaźnik ryzyka 0,92 (95% CI: 0,81-1,05, p = 0,22).¹⁶

Natomiast wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem) z wskaźnikiem ryzyka 0,87 (95% CI: 0,76-1,00, p = 0,048). Nie stwierdzono jednak korzystnego wpływu telmisartanu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (wskaźnik ryzyka 1,03, 95% CI: 0,85-1,24).¹⁷

W porównaniu z ramiprylem, kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie otrzymującej telmisartan.¹⁸

Leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej jednocześnie oba leki stwierdzono wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólną, a także znacząco częściej notowano hiperkaliemię, niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze i omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania i ryzyko powikłań

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), w którym uczestniczyli pacjenci w wieku co najmniej 50 lat po niedawno przebytym udarze mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu z grupą placebo (0,49%), z ryzykiem względnym 1,43 (95% CI: 1,00-2,06). Również częstość posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%), z ryzykiem względnym 2,07 (95% CI: 1,14-3,76). Ten obserwowany wzrost częstości posocznicy może być przypadkowy lub związany z nieznanym mechanizmem działania leku.²⁰

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dużych badań klinicznych, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Z kolei w badaniu VA NEPHRON-D oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na funkcję nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²²

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak również częstość działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat życia nie zostały ostatecznie ustalone.²⁴ Przeprowadzono jednak badanie oceniające działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat, z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnio 74,6 kg).

W badaniu tym przez 4 tygodnie podawano telmisartan w dawce:

• 1 mg/kg masy ciała (n=29)
• 2 mg/kg masy ciała (n=31)

Należy zaznaczyć, że podczas włączania pacjentów do badania nie oceniano obecności wtórnego nadciśnienia. U niektórych badanych pacjentów zastosowane dawki były większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną ze 160 mg badanymi u dorosłych.<sup data-drug="Toptelmi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku od 6 do 25

Wyniki badania wykazały, że dostosowana do grupy wiekowej średnia zmiana wartości ciśnienia skurczowego (SBP) względem wartości początkowej (główny cel badania) wyniosła:

Zaobserwowane zmiany wartości ciśnienia wykazywały zależność od dawki leku.²⁶

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w grupie pacjentów w wieku od 6 do <18 lat były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych. Nie oceniano jednak bezpieczeństwa długotrwałego stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży. Zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofilów w tej populacji pacjentów, którego nie notowano u dorosłych, ale jego znaczenie kliniczne i związek z lekiem nie są znane.<sup data-drug="Toptelmi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki tego badania odnoszące się do bezpieczeństwa stosowania były w grupie pacjentów w wieku od 6 do 27

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można wnioskować o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.²⁸