Właściwości farmakodynamiczne tobramycyny

Tobramycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne aminoglikozydy i jest oznaczona kodem ATC: J01GB01. Jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez bakterie Streptomyces tenebrarius. ¹

Mechanizm działania

Tobramycyna wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy białek bakteryjnych. Proces ten wymaga aktywnego transportu tobramycyny przez błonę komórkową bakterii i nie zachodzi w warunkach beztlenowych. Mechanizm działania polega na wiązaniu się antybiotyku z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, co prowadzi do blokady pierwszego etapu syntezy białek. ²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Do najważniejszych parametrów PK/PD determinujących skuteczność bakteriobójczą tobramycyny należy stosunek maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Przyjmuje się, że wskaźnik Cmax/MIC na poziomie 8:1 lub 10:1 jest wystarczający do zapewnienia efektywnego działania przeciwbakteryjnego oraz zahamowania namnażania bakterii. Istotną właściwością tobramycyny jest wykazywanie efektu poantybiotykowego, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Efekt ten umożliwia wydłużenie odstępów między podawaniem kolejnych dawek leku bez utraty skuteczności działania przeciwbakteryjnego wobec większości bakterii Gram-ujemnych. ³

Mechanizmy oporności

Oporność na tobramycynę może rozwijać się poprzez różne mechanizmy, w tym:

• Brak przenikania antybiotyku przez błonę komórkową bakterii
• Niskie powinowactwo rybosomu bakteryjnego do tobramycyny
• Ekspresja wielolekowej pompy efflux usuwającej lek z komórki bakteryjnej
• Inaktywacja tobramycyny przez enzymy bakteryjne

Należy zaznaczyć, że rozwój oporności na tobramycynę podczas terapii jest zjawiskiem rzadkim. ⁴

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne dla tobramycyny:

Warto podkreślić, że występowanie nabytej oporności u poszczególnych gatunków bakterii może wykazywać zmienność zależną od regionu geograficznego oraz czasu. Z tego względu dostęp do aktualnych, lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów jest niezbędny, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle wysokie, że skuteczność leku w stosunku do niektórych typów zakażeń może być wątpliwa, zaleca się konsultację ze specjalistą. Szczególnie istotna jest właściwa identyfikacja patogenu oraz przeprowadzenie testów wrażliwości na antybiotyk. ⁵

Spektrum przeciwbakteryjne

Spektrum przeciwbakteryjne tobramycyny według klasyfikacji EUCAST obejmuje:

Gatunki ogólnie wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium spp. – różne gatunki maczugowców, które mogą powodować zakażenia oportunistyczne
• Listeria monocytogenes – patogen powodujący listeriozę, groźną dla osób z obniżoną odpornością
• Staphylococcus aureus (MSSA) – szczepy gronkowca złocistego wrażliwe na metycylinę

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri – pałeczka Gram-ujemna, może powodować zakażenia układu moczowego i dróg oddechowych
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus influenzae – odpowiedzialny za zakażenia dróg oddechowych, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Klebsiella oxytoca – bakteria często wywołująca zakażenia układu moczowego i oddechowego
• Moraxella catarrhalis – powoduje zakażenia górnych dróg oddechowych
• Proteus vulgaris – patogen oportunistyczny, wywołujący zakażenia układu moczowego
• Providencia rettgeri – może powodować zakażenia układu moczowego
• Salmonella spp. – patogeny wywołujące zatrucia pokarmowe i dur brzuszny
• Shigella spp. – czynnik etiologiczny czerwonki bakteryjnej
• Yersinia spp. – patogeny odpowiedzialne za jersiniozę i dżumę

⁶

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MRSA) – szczepy gronkowca złocistego oporne na metycylinę
• Gronkowce koagulazo-ujemne – grupa gronkowców o zróżnicowanej wrażliwości na antybiotyki

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumanii – patogen szpitalny o wysokiej zdolności nabywania oporności
• Citrobacter freundii – pałeczka jelitowa często powodująca zakażenia szpitalne
• Enterobacter aerogenes – patogen szpitalny wywołujący zakażenia układu moczowego
• Enterobacter cloacae – powoduje zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza u pacjentów hospitalizowanych
• Escherichia coli – najczęstszy czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
• Klebsiella pneumoniae – powoduje zakażenia dróg oddechowych, układu moczowego, posocznicę
• Morganella morganii – wywołuje zakażenia układu moczowego i ran
• Proteus mirabilis – częsty patogen układu moczowego
• Pseudomonas aeruginosa – powoduje różnorodne zakażenia, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością
• Serratia marcescens – patogen szpitalny o zdolności nabywania oporności na antybiotyki

⁷

Gatunki o oporności wrodzonej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp. – enterokoki posiadają naturalną oporność na aminoglikozydy
• Streptococcus spp. – paciorkowce wykazują naturalną oporność na niskie stężenia aminoglikozydów

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Alcaligenes denitrificans – bakteria wykazująca naturalną oporność na tobramycynę
• Burkholderia cepacia – patogen oportunistyczny szczególnie niebezpieczny dla pacjentów z mukowiscydozą
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
• Providencia stuartii – patogen oportunistyczny o naturalnej oporności
• Stenotrophomonas maltophilia – bakteria o wysokiej naturalnej oporności na wiele antybiotyków

Bakterie beztlenowe: wszystkie drobnoustroje beztlenowe wykazują naturalną oporność na tobramycynę ze względu na brak aktywnego transportu leku w warunkach beztlenowych.

Inne bakterie:

• Chlamydia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Chlamydophila spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Mycoplasma spp. – bakterie pozbawione ściany komórkowej
• Rickettsia spp. – wewnątrzkomórkowe patogeny przenoszone przez stawonogi
• Ureaplasma urealyticum – bakteria pozbawiona ściany komórkowej

⁸

Warto zauważyć, że wysoki stopień oporności (przekraczający 50%) obserwowano w jednym lub kilku obszarach na terenie Unii Europejskiej. ^{50%) obserwowano w jednym lub kilku obszarach na terenie UE.”>9}

Synergizm pomiędzy różnymi antybiotykami

Tobramycyna może wykazywać działanie synergistyczne w połączeniu z innymi antybiotykami:

• W skojarzeniu z cefalosporynami wykazuje synergizm wobec określonych drobnoustrojów Gram-ujemnych, szczególnie Pseudomonas aeruginosa
• Kombinacja penicyliny G i tobramycyny wykazuje synergiczne, bakteriobójcze działanie na niektóre szczepy Enterococcus faecalis in vitro (dotyczy tylko szczepów z fenotypem niskiej oporności)

Należy podkreślić, że skojarzenie tobramycyny z penicyliną G nie wykazuje działania synergistycznego wobec innych blisko spokrewnionych drobnoustrojów, takich jak Enterococcus faecium oraz szczepy Enterococcus faecalis posiadające fenotyp wysokiej oporności. ¹⁰