Właściwości farmakodynamiczne leku Titlodine

Titlodine, zawierający tolterodyny winian (2 mg lub 4 mg) w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, należy do grupy farmakoterapeutycznej układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, podgrupy spazmolityczne leki urologiczne (kod ATC: G04BD07). Lek wykazuje specyficzne działanie farmakodynamiczne skierowane na układ moczowy, charakteryzujące się wysoką selektywnością wobec pęcherza moczowego.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny, swoisty antagonista receptorów muskarynowych, wykazując większą selektywność w stosunku do pęcherza moczowego niż gruczołów ślinowych w warunkach in vivo. Jest to istotna cecha odróżniająca ten lek od innych preparatów z tej grupy terapeutycznej.²

W procesie metabolizmu tolterodyny powstaje aktywny metabolit (pochodna 5-hydroksymetylo), który wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących, ten metabolit ma znaczący udział w osiąganiu efektu terapeutycznego.³

Początek działania terapeutycznego

Efekt leczniczy tolterodyny pojawia się stosunkowo szybko, można go oczekiwać w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii.⁴

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym III fazy oceniano skuteczność tolterodyny, przyjmując za główny punkt końcowy zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin oraz zwiększenie objętości moczu oddawanego podczas pojedynczej mikcji.⁵

Badania kliniczne wykazały istotną przewagę tolterodyny w dawce 4 mg przyjmowanej raz na dobę nad placebo po 12 tygodniach leczenia. Dane te przedstawiono w poniższej tabeli:⁶

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano również istotną poprawę w subiektywnym odczuciu pacjentów dotyczącym objawów związanych z pęcherzem moczowym. W grupie otrzymującej tolterodynę w dawce 4 mg 23,8% pacjentów (121/507) zgłosiło brak lub minimalne problemy z pęcherzem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 15,7% (80/508).⁷

Badania urodynamiczne

Przeprowadzono również ocenę działania tolterodyny u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• z urodynamicznie pozytywną postacią nagłego parcia na mocz (postać ruchowa)
• z urodynamicznie negatywną postacią nagłego parcia na mocz (postać czuciowa)

W obrębie każdej z tych grup pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło jednoznacznych dowodów na większą skuteczność tolterodyny w porównaniu z placebo u pacjentów z nagłym parciem typu czuciowego.⁸

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono szczegółową ocenę wpływu tolterodyny na odstęp QT w elektrokardiogramie. Badania kliniczne z udziałem ponad 600 pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku i pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą sercowo-naczyniową, nie wykazały istotnych różnic w zmianach odstępu QT między grupami otrzymującymi tolterodynę i placebo.⁹

W bardziej szczegółowym badaniu przeprowadzonym z udziałem 48 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku 18-55 lat oceniano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT. Badani przyjmowali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę oraz 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (po korekcie według formuły Friderica) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały:

• średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 msek po dawce 2 mg dwa razy na dobę
• średnie wydłużenie odstępu QT o 11,8 msek po dawce 4 mg dwa razy na dobę
• średnie wydłużenie odstępu QT o 19,3 msek po moksyfloksacynie (400 mg) stosowanym jako aktywna kontrola wewnętrzna

¹⁰

Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego stwierdzono, że zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne z obserwowanym u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego, u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie zaobserwowano wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany tej długości przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych za wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.¹¹

Warto zaznaczyć, że dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg w postaci kapsułek.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo, trwające 12 tygodni badania kliniczne III fazy z podwójną ślepą próbą, mające na celu ocenę skuteczności tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów pediatrycznych. Badania objęły łącznie 710 pacjentów (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo) w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem.¹³

Wyniki badań nie wykazały skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo w zakresie zmiany całkowitej liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia.¹⁴