Właściwości farmakokinetyczne leku Titlodine

Lek Titlodine w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Preparat zawierający tolterodyny winian, dostępny w dawkach 2 mg i 4 mg, został zaprojektowany w celu zapewnienia optymalnej ekspozycji na substancję czynną przy zachowaniu odpowiedniego profilu bezpieczeństwa.¹

Specyfika postaci farmaceutycznej

Titlodine w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny w porównaniu do tabletek o konwencjonalnym uwalnianiu. To pozwala na utrzymanie terapeutycznego stężenia leku przez dłuższy czas. Maksymalne stężenia w surowicy są osiągane po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin) od przyjęcia kapsułki. Stan stacjonarny (równowagi) osiągany jest w ciągu 4 dni regularnego stosowania leku.²

Co istotne, pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek Titlodine, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków, bez obawy o zmianę jego parametrów farmakokinetycznych.³

Główne parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany przez enzym CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna – główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym jak związek macierzysty. Biodostępność bezwzględna tolterodyny jest zróżnicowana i zależy od fenotypu metabolicznego pacjenta:⁴

• 17% u osób intensywnie metabolizujących (większość populacji)
• 65% u osób wolno metabolizujących (brak aktywności CYP2D6)

Dystrybucja

Tolterodyna i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy wykazują specyficzny wzorzec wiązania z białkami osocza. Wiążą się głównie z orosomukoidem (kwaśną α₁-glikoproteiną), przy czym frakcje niezwiązane (wolne) wynoszą odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla jej metabolitu. Ta różnica we właściwościach wiązania z białkami ma istotne znaczenie kliniczne. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, przy czym istnieją dwie główne ścieżki metaboliczne zależne od fenotypu metabolicznego pacjenta:⁶

1. U osób intensywnie metabolizujących (około 93% populacji) – główną drogą metabolizmu jest hydroksylacja przy udziale enzymu CYP2D6, prowadząca do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego, który wykazuje aktywność farmakologiczną równoważną związkowi macierzystemu.
2. U osób wolno metabolizujących (około 7% populacji pozbawionej aktywności CYP2D6) – dominującą ścieżką metaboliczną jest N-dealkilacja przy udziale CYP3A4, prowadząca do powstania N-dealkilowanej tolterodyny, która nie przyczynia się do efektu klinicznego.

Dalszy metabolizm tolterodyny prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁷

Eliminacja

Klirens całkowity tolterodyny różni się znacząco w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta:⁸

• U osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę
• U osób wolno metabolizujących jest znacząco zmniejszony, co skutkuje około 7-krotnie wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy, przy nieznacznych stężeniach metabolitu 5-hydroksymetylowego

Radioaktywność po podaniu znakowanej [14C]-tolterodyny jest wydalana głównie z moczem (77%) i w mniejszym stopniu z kałem (17%). Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolity kwasu karboksylowego i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio 51% i 29% radioaktywności wykrywanej w moczu.⁹

Parametry kinetyczne w zależności od fenotypu

W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka tolterodyny ma charakter liniowy.¹⁰

Mimo znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych między osobami o różnych fenotypach metabolicznych, ekspozycja na aktywny składnik farmakologiczny jest porównywalna. Wynika to z faktu, że u osób intensywnie metabolizujących mniejsza ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę jest kompensowana przez ekspozycję na jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy. W efekcie bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne niezależnie od fenotypu metabolicznego.¹¹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy. Ta zwiększona ekspozycja może wymagać dostosowania dawkowania oraz szczególnej ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. W tej grupie pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu może być nawet 12-krotnie zwiększone, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje niewyjaśnione.¹³

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje specyficzne cechy w populacji pediatrycznej:¹⁵

• U młodzieży ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest porównywalna do obserwowanej u dorosłych
• U dzieci w wieku 5-10 lat średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa niż u dorosłych

Różnice te mają istotne znaczenie przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania preparatu Titlodine w populacji pediatrycznej.¹⁶