Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w przedziale do 1260 mg. Jest to istotna właściwość leku, pozwalająca na przewidywalne zwiększenie ekspozycji wraz ze wzrostem dawki.¹

Wchłanianie

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając medianę czasu występowania maksymalnego stężenia (t_max) po około 1,5 godziny. Konwersja tikagreloru do głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, zachodzi równie szybko, z medianą t_max wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu doustnym tikagreloru w dawce 90 mg na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla czynnego metabolitu wskaźniki względem substancji macierzystej wynoszą odpowiednio 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego czynnego metabolitu u pacjentów z przebytym zawałem serca jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 60 mg tikagreloru, mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg odpowiednie wartości wynosiły: C_max 627 ng/ml i AUC 6255 ng*h/ml.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi około 36%. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%, nie wpływając jednak na C_max tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie, jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ma biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości, biorąc pod uwagę AUC i C_max. Warto jednak zauważyć, że ekspozycja wczesna (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru z rozgniecionych tabletek była większa niż z tabletek przyjmowanych w całości, przy podobnym profilu stężeń w późniejszym okresie (od 2 do 48 godzin).⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%), co ogranicza ich wolną frakcję dostępną do działania farmakologicznego.^99,0%).”>7

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie czynnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami tego izoenzymu mogą obejmować zarówno procesy aktywacji, jak i hamowania.⁸

AR-C124910XX, główny metabolit tikagreloru, wykazuje również aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wiąże się on z płytkowym receptorem ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowa ekspozycja na czynny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor, co wskazuje na jego istotny udział w całkowitym działaniu leku.⁹

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% dawki odzyskanej w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa minimalną rolę w eliminacji tych związków.¹⁰

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania (t_1/2) wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu, co przekłada się na konieczność dawkowania dwa razy na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje większa ekspozycja na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego czynny metabolit w porównaniu z młodszymi pacjentami. Różnice te nie są jednak uważane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3, obejmującym pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat, zastosowano tikagrelor w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, o mocy 15 mg. Dawkowanie było uzależnione od masy ciała:^{24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, o mocy 15 mg, przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>13}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁴

Płeć

U kobiet obserwuje się większą ekspozycję na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania na podstawie płci.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na tikagrelor jest o około 20% mniejsza, natomiast ekspozycja na czynny metabolit jest o około 17% większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

W przypadku pacjentów ze schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega usuwaniu podczas dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%).¹⁷

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i porównywalne z działaniem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z odpowiadającej grupy kontrolnej. Pomimo tych różnic, hamowanie agregacji płytek było podobne w obu grupach.¹⁹

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i brak jest informacji na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

U pacjentów z wyjściowo umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było zasadniczo podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Pochodzenie etniczne

Pochodzenie etniczne ma istotny wpływ na farmakokinetykę tikagreloru:²²

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Narażenie u pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej

Te różnice w farmakokinetyce tikagreloru związane z pochodzeniem etnicznym należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań klinicznych i potencjalnej konieczności dostosowania dawkowania.²³