Właściwości farmakodynamiczne
Ticagrelor Aristo 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru

Tikagrelor należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi, z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Jest to substancja aktywna o istotnym znaczeniu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych oraz profilaktyce wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do chemicznej klasy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny i wiążący się odwracalnie antagonista receptora P2Y12. Mechanizm działania tikagreloru polega na zapobieganiu ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y12. Co istotne, tikagrelor nie blokuje bezpośrednio wiązania ADP, lecz po przyłączeniu się do receptora P2Y12 zapobiega stymulowanemu przez ADP przekazywaniu sygnału.²

Płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy. Badania kliniczne wykazały, że hamowanie czynności płytek krwi znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1). U pacjentów otrzymujących tikagrelor udokumentowano następujące działania zależne od adenozyny:⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW)
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro
• Duszność – jako efekt uboczny związany z działaniem adenozyny

Należy zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a klinicznymi skutkami (np. w kontekście zachorowalności i śmiertelności) nie został jeszcze w pełni określony.⁵

Profil farmakodynamiczny

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy, już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg osiągane jest średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA, ang. inhibition of platelet aggregation) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy tikagreloru, wynoszący średnio 89% IPA, jest obserwowany po 2-4 godzinach od podania i utrzymuje się od 2 do 8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przewyższający 70%, występuje po 2 godzinach od zastosowania leku.⁶

Koniec działania

W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest znacząco większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli lek odstawiono mniej niż 96 godzin przed zabiegiem. Jest to ważna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy planowaniu procedur inwazyjnych u pacjentów przyjmujących tikagrelor.⁷

Zmiana terapii przeciwpłytkowej

Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje znaczącym zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei przestawienie pacjenta z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego, co zapewnia ciągłość ochrony przeciwzakrzepowej.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą głównie z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) oraz innymi standardowymi metodami leczenia
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – w którym tikagrelor w skojarzeniu z ASA porównywano z ASA w monoterapii

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO było dużym, międzynarodowym badaniem klinicznym, które objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Włączano pacjentów, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI) bądź zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁰

Skuteczność kliniczna

W badaniu PLATO tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA wykazał istotną statystycznie przewagę nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego:¹¹

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał mięśnia sercowego
• Udar mózgu

Różnica na korzyść tikagreloru wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali dawkę początkową klopidogrelu 300 mg (z możliwością zwiększenia do 600 mg u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg.¹²

Korzyści kliniczne tikagreloru były widoczne już we wczesnym okresie leczenia, co odzwierciedlała bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wynosząca 0,6% oraz względna redukcja ryzyka (RRR) na poziomie 12% już w 30. dniu terapii. Co istotne, skuteczność leczenia tikagrelorem utrzymywała się przez cały okres 12-miesięcznej obserwacji, osiągając ARR 1,9% i RRR 16% w ciągu roku. Wyniki te jednoznacznie wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analizy kliniczne wykazały, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu. Ponadto, leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, co podkreśla istotne znaczenie kliniczne tej terapii.¹⁴

Korzyści z leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem były spójnie obserwowane w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od takich czynników jak:¹⁵

• Masa ciała
• Płeć
• Cukrzyca w wywiadzie
• Przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem w przeszłości
• Wcześniejsza rewaskularyzacja
• Jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa lub inhibitorów pompy protonowej
• Ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze)

W analizie według regionów geograficznych zaobserwowano pewne różnice w efekcie leczenia. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentowała około 10% ogółu badanej populacji. W tym regionie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).¹⁶

Analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek skuteczności tikagreloru z dawką ASA. Zaobserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego powodu zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania w skojarzeniu z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁷

*NNT – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiec jednemu zdarzeniu