Działania niepożądane tikagreloru – charakterystyka kliniczna

Profil bezpieczeństwa stosowania tikagreloru został wszechstronnie oceniony w dwóch dużych badaniach klinicznych fazy 3 – PLATO i PEGASUS, obejmujących łącznie ponad 39 000 pacjentów. Znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest kluczowa dla lekarzy stosujących ten lek przeciwpłytkowy, szczególnie w kontekście terapii ostrych zespołów wieńcowych oraz prewencji wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych

W badaniu PLATO pacjenci otrzymujący tikagrelor częściej przerywali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych niż pacjenci w grupie klopidogrelu (7,4% vs 5,4%). Analogicznie, w badaniu PEGASUS odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie tikagreloru 60 mg w skojarzeniu z ASA w porównaniu z grupą otrzymującą ASA w monoterapii (16,1% vs 8,5%).²

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność. Te kluczowe działania niepożądane wymagają szczególnej uwagi klinicznej i odpowiedniego monitorowania podczas terapii.³

Klasyfikacja działań niepożądanych tikagreloru

Działania niepożądane tikagreloru zostały zidentyfikowane zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i w ramach monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu. Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych w zależności od częstości ich występowania i klasyfikacji układów i narządów.⁴

* Obejmuje różne typy krwawień w zależności od lokalizacji

** Podwyższone stężenie kwasu moczowego

Powikłania krwotoczne

Krwawienia stanowią najważniejszą grupę działań niepożądanych tikagreloru, co jest bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania jako leku przeciwpłytkowego. Szczegółowa analiza ryzyka krwawień jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku w praktyce klinicznej.⁵

Krwawienia w badaniu PLATO

W badaniu PLATO ogólna częstość ciężkich krwawień była porównywalna między grupami tikagreloru i klopidogrelu, jednak w przypadku tikagreloru zaobserwowano więcej krwawień niezwiązanych z zabiegami CABG (pomostowanie aortalno-wieńcowe).⁶

Krwawienia prowadzące do zgonu występowały rzadko: u 20 pacjentów (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrelu.⁷

Szczegółowa analiza ryzyka krwawień nie wykazała istotnych czynników predykcyjnych dla ciężkich krwawień, takich jak wiek, płeć, masa ciała, rasa czy region geograficzny.⁸

Krwawienia związane z CABG

W badaniu PLATO u 42% pacjentów poddanych zabiegowi CABG (1584 osób) wystąpiło ciężkie prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu krwawienie, przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami tikagreloru i klopidogrelu. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej z grup badanych.⁹

Krwawienia niezwiązane z CABG

Analiza krwawień niezwiązanych z CABG wykazała, że tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem ciężkich, prowadzących do zgonu lub zagrażających życiu krwawień. Jednak w grupie tikagreloru obserwowano więcej ciężkich krwawień ogółem (wg klasyfikacji PLATO i TIMI).¹⁰

Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p<0,001).<sup data-drug="Ticagrelor Aristo" data-section="Działania niepożądane" title="Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p11

Krwawienia śródczaszkowe

W badaniu PLATO obserwowano większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w grupie tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w grupie klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%). Z tych przypadków, 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 w grupie klopidogrelu zakończyło się zgonem. Nie stwierdzono jednak różnic w ogólnej liczbie krwawień prowadzących do zgonu.¹²

Krwawienia w badaniu PEGASUS

W badaniu PEGASUS, dotyczącym długotrwałej terapii u pacjentów po zawale serca, częstość ciężkich krwawień wg klasyfikacji TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii.¹³

Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień prowadzących do zgonu, a jedynie niewielkie zwiększenie ryzyka krwotoków śródczaszkowych w porównaniu z ASA w monoterapii. Obserwowano nieliczne krwawienia prowadzące do zgonu: 11 (0,3%) w grupie tikagreloru 60 mg i 12 (0,3%) w grupie ASA.¹⁴

Zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień podczas stosowania tikagreloru wynikało głównie z większej częstości ciężkich krwawień z przewodu pokarmowego.¹⁵

Profile krwawień w podgrupach

Profil krwawień związanych ze stosowaniem tikagreloru w dawce 60 mg był spójny w różnych podgrupach pacjentów wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, masę ciała, rasę, region geograficzny, stany współistniejące czy równocześnie stosowane leczenie.¹⁶

Duszność

Duszność jest drugim najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym tikagreloru, niezwiązanym bezpośrednio z jego działaniem przeciwpłytkowym.¹⁷

Częstotliwość występowania duszności

W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane w postaci duszności (obejmujące duszność, duszność spoczynkową, duszność powysiłkową, duszność napadową nocną lub nocną duszność) zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu do 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem.¹⁸

Związek przyczynowy między dusznością a leczeniem tikagrelorem został potwierdzony przez badaczy PLATO u 2,2% pacjentów stosujących tikagrelor i u 0,6% pacjentów przyjmujących klopidogrel.¹⁹

Charakterystyka objawów duszności

Większość zgłaszanych przypadków duszności miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała jako pojedynczy epizod, zwykle na początku terapii. Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni.²⁰

Podgrupy ryzyka duszności

Pacjenci z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) leczeni tikagrelorem mają zwiększone ryzyko wystąpienia zarówno nieciężkiej duszności (3,29% tikagrelor vs 0,53% klopidogrel), jak i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel).²¹

W badaniu PLATO pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP lub astmą w wywiadzie, jak również pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność.²²

W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę w porównaniu do 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.²³

Konsekwencje kliniczne duszności

W grupie leczonej tikagrelorem 0,9% pacjentów zrezygnowało z leczenia z powodu duszności, w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Ważne jest, że zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc, a tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc.²⁴

Zaburzenia biochemiczne

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Stosowanie tikagreloru wiąże się ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel.²⁵

Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia tikagrelorem obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego o około 7%, czego nie zaobserwowano w przypadku klopidogrelu.²⁶

Dnawe zapalenie stawów

W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. W badaniu PEGASUS częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w grupach tikagreloru 90 mg, tikagreloru 60 mg i placebo.²⁷

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tikagreloru. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁸