Działania teratogenne – najważniejsze ostrzeżenia

Talidomid jest substancją o udowodnionym, silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Z tego powodu jego stosowanie jest ściśle kontrolowane i objęte specjalnym Programem Zapobiegania Ciąży. Talidomid jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży. Wszyscy pacjenci, zarówno kobiety jak i mężczyźni, muszą przestrzegać zasad tego programu¹.

Kryteria dotyczące kobiet niemogących zajść w ciążę

Pacjentkę lub partnerkę pacjenta można uznać za niemogącą zajść w ciążę tylko wtedy, gdy spełnia przynajmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki przez ≥ 1 rok (należy zaznaczyć, że brak miesiączki wynikający z leczenia przeciwnowotworowego nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Przebyte obustronne usunięcie przydatków macicy lub macicy
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy²

Program Zapobiegania Ciąży – warunki i wymogi

Warunki dla kobiet mogących zajść w ciążę

Stosowanie talidomidu u kobiet mogących zajść w ciążę jest dopuszczalne wyłącznie po spełnieniu wszystkich następujących warunków:

• Zrozumienie przez pacjentkę ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u dziecka
• Zrozumienie konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji nieprzerwanie przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, przez cały okres leczenia i przez przynajmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu
• Przestrzeganie zaleceń dotyczących antykoncepcji nawet w przypadku zaniku miesiączki
• Zdolność do przestrzegania zasad skutecznej antykoncepcji
• Znajomość i zrozumienie potencjalnych konsekwencji ciąży oraz konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka ciąży
• Zrozumienie konieczności rozpoczęcia leczenia natychmiast po wydaniu talidomidu i uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Akceptacja regularnych testów ciążowych co 4 tygodnie (z wyjątkiem przypadku potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)
• Potwierdzenie zrozumienia zagrożeń i koniecznych środków ostrożności związanych ze stosowaniem talidomidu³

Warunki dla pacjentów płci męskiej

Ze względu na przenikanie talidomidu do nasienia, pacjenci płci męskiej stosujący ten lek muszą spełniać następujące wymagania:

• Zrozumienie ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u dziecka w przypadku podjęcia stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę
• Stosowanie prezerwatywy podczas stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet po wazektomii) – dotyczy to całego okresu leczenia, przerw w dawkowaniu oraz minimum 7 dni po zakończeniu terapii
• Natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego w przypadku, gdy partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez pacjenta talidomidu lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu jego stosowania⁴

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować jedną ze skutecznych metod antykoncepcyjnych przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, przez cały okres leczenia (także podczas przerw w stosowaniu leku) oraz przez minimum 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. W przypadku braku stosowania skutecznej antykoncepcji, pacjentka powinna zostać skierowana do odpowiednio przeszkolonego specjalisty.⁵

Zalecane skuteczne metody antykoncepcyjne obejmują:

• Implant antykoncepcyjny
• System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja jajowodowa
• Współżycie wyłącznie z partnerem po wazektomii (potwierdzonej dwoma ujemnymi wynikami analizy nasienia)
• Tabletki zawierające wyłącznie progesteron (np. dezogestrel)⁶

Ważne: Ze względu na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nie zaleca się stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożony doustny środek antykoncepcyjny, powinna zmienić metodę na jedną z wymienionych powyżej. Zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po odstawieniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.⁷

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml, pod nadzorem medycznym. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących całkowitą i ciągłą abstynencję seksualną.⁸

Testy ciążowe należy wykonywać według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy pod nadzorem medycznym należy wykonać podczas konsultacji, w dniu przepisania talidomidu lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza zlecającego lek. Test przeprowadza się po co najmniej 4 tygodniach stosowania skutecznej antykoncepcji.
• W trakcie leczenia i po jego zakończeniu: Testy ciążowe pod nadzorem medycznym należy powtarzać co 4 tygodnie, włącznie z okresem 4 tygodni po zakończeniu terapii (wyjątek stanowią przypadki potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów). Test powinien być wykonany w dniu wizyty, podczas której przepisywany jest lek, lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą.⁹

Restrykcje dotyczące przepisywania i wydawania leku

U kobiet mogących zajść w ciążę przepisywanie talidomidu ograniczone jest do maksymalnie 4 tygodni leczenia (zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach). Kontynuacja leczenia wymaga wystawienia nowej recepty. Optymalnie, badanie ciążowe, wystawienie recepty i wydanie leku powinny nastąpić tego samego dnia. Wydanie talidomidu powinno nastąpić w okresie maksymalnie 7 dni od przepisania leku.¹⁰

Dla pozostałych pacjentów recepty na talidomid mogą być wystawiane na maksymalnie 12 tygodni leczenia, a kontynuacja terapii wymaga wystawienia nowej recepty.¹¹

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie mogą przekazywać talidomidu innym osobom
• Po zakończeniu leczenia należy zwrócić niewykorzystane kapsułki do apteki
• Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu pacjenci nie powinni być dawcami krwi
• Fachowy personel medyczny i opiekunowie powinni stosować jednorazowe rękawiczki podczas kontaktu z blistrem lub kapsułką
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki¹²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem talidomidu

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów otrzymujących talidomid odnotowano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób z istniejącymi czynnikami ryzyka. Pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zawału, w tym z przebytą zakrzepicą, należy ściśle monitorować i podejmować działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).¹³

Choroba zakrzepowo-zatorowa żył i tętnic

Pacjenci leczeni talidomidem mają podwyższone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej żył (zakrzepica żył głębokich, zator płucny) oraz tętnic (zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowo-mózgowe). Ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 5 miesięcy terapii.¹⁴

Czynniki zwiększające ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych:

• Incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie
• Jednoczesne stosowanie środków zwiększających erytropoezę
• Hormonalna terapia zastępcza
• Stężenie hemoglobiny > 12 g/dl (należy przerwać leczenie środkami erytropoetycznymi)
• Inne modyfikowalne czynniki ryzyka: palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia¹⁵

Pacjentów i lekarzy należy uczulić na obserwowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinstruować, by niezwłocznie zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak: duszność, ból w klatce piersiowej czy obrzęk kończyn.¹⁶

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa jest bardzo częstym działaniem niepożądanym terapii talidomidem, które może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń. W badaniu 3 fazy średni czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia neuropatycznego wynosił 42,3 tygodnie.¹⁷

W przypadku pojawienia się neuropatii obwodowej należy zastosować zmodyfikowane dawkowanie i tryb leczenia. Konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii obwodowej, takich jak:

• Parestezje (mrowienie, drętwienie)
• Zaburzenia czucia
• Uczucie dyskomfortu
• Nieprawidłowa koordynacja ruchów
• Osłabienie mięśni¹⁸

Zaleca się przeprowadzenie badań klinicznych i neurologicznych u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia talidomidem oraz regularne badania kontrolne w trakcie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania innych leków o znanym działaniu neuropatycznym.¹⁹

Talidomid może zaostrzać istniejące neuropatie, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z klinicznymi objawami neuropatii obwodowej, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.²⁰

Inne istotne ostrzeżenia i środki ostrożności

Omdlenia, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy

Pacjentów otrzymujących talidomid należy monitorować pod kątem występowania omdleń, bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²¹

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących talidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki śmiertelne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych podstawowej choroby układu krążenia i układu oddechowego.²²

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia

Neutropenia 3. lub 4. stopnia występuje częściej u pacjentów otrzymujących MPT (melfalan, prednizon, talidomid) niż u pacjentów otrzymujących MP (melfalan, prednizon): odpowiednio 42,7% wobec 29,5%. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano także przypadki gorączki neutropenicznej i pancytopenii. Pacjentów należy monitorować i w razie konieczności zmodyfikować dawkowanie (opóźnić podanie, zmniejszyć dawkę lub zaprzestać stosowania).²³

Trombocytopenia

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących MPT zgłaszano trombocytopenię, w tym działania niepożądane 3. lub 4. stopnia. Pacjentów należy monitorować i może być konieczna modyfikacja dawkowania. Zarówno pacjenci jak i lekarze powinni zwracać uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny, krwawienie z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących zwiększać ryzyko krwawienia.²⁴

Zaburzenia wątroby

Podczas stosowania talidomidu zgłaszano zaburzenia wątroby, głównie w postaci nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby. Nie określono specyficznego wzoru występowania zaburzeń – mogą one mieć charakter komórkowy, cholestatyczny lub mieszany. Większość przypadków występuje w pierwszych 2 miesiącach terapii i ustępuje po przerwaniu leczenia talidomidem. Pacjentów należy monitorować pod kątem czynności wątroby, szczególnie w przypadku wcześniejszych zaburzeń lub jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych.²⁵

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

W trakcie stosowania talidomidu zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Reakcje anafilaktyczne
• Ciężkie reakcje skórne: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)²⁶

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji i zalecić natychmiastowe szukanie pomocy medycznej w przypadku ich wystąpienia. W zależności od stopnia nasilenia reakcji skórnych:

• Przy wysypce 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania talidomidu
• W przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, złuszczającej się lub pęcherzowej wysypki, a także przy podejrzeniu SJS, TEN lub DRESS, należy bezwzględnie zaprzestać stosowania talidomidu i nie wznawiać leczenia po ustąpieniu reakcji²⁷

Senność

Talidomid bardzo często powoduje senność. Pacjenci powinni:

• Unikać sytuacji, w których senność może stanowić problem
• Zasięgnąć porady lekarza przed przyjmowaniem innych leków o działaniu nasennym
• Być świadomi możliwego wystąpienia zaburzeń psychofizycznych uniemożliwiających wykonywanie czynności niebezpiecznych²⁸

Pacjenci powinni być pod stałym nadzorem i w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku.²⁹

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia są narażeni na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Wymagają oni ścisłego monitorowania i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.³⁰

Zakażenia

Pacjentów należy monitorować pod kątem ciężkich zakażeń, w tym posocznicy i wstrząsu septycznego. U osób otrzymujących talidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, takich jak:

• Ciężkie przypadki reaktywacji wirusa półpaśca, prowadzące czasem do rozsianego półpaśca
• Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), prowadząca niekiedy do ostrej niewydolności wątroby³¹

Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa HBV. Osoby zakażone HBV powinny skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjentów z przebytym zakażeniem należy ściśle monitorować pod kątem objawów reaktywacji wirusowej, w tym aktywnego zakażenia HBV.³²

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas stosowania talidomidu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia, głównie u pacjentów jednocześnie przyjmujących deksametazon lub wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną.³³

Lekarze powinni regularnie monitorować pacjentów i uwzględnić PML w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi. Pacjenci powinni również poinformować partnerów lub opiekunów o leczeniu, gdyż osoby trzecie mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.³⁴

Diagnostyka PML powinna obejmować:

• Badanie neurologiczne
• Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego
• Analizę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsję mózgu z badaniem w kierunku JCV³⁵

Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza PML. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie talidomidu do momentu wykluczenia rozpoznania. Jeśli badanie potwierdza PML, podawanie talidomidu należy bezwzględnie przerwać.³⁶

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)

W badaniu klinicznym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost występowania ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołów mielodysplastycznych (MDS) u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących terapię skojarzoną melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT). Ryzyko zwiększało się z czasem trwania leczenia:

• Około 2% po dwóch latach terapii
• Około 4% po trzech latach terapii³⁷

Podobne obserwacje poczyniono u pacjentów otrzymujących lenalidomid. Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Lekarze powinni dokładnie oceniać pacjentów przed leczeniem i w jego trakcie pod kątem występowania drugich pierwotnych nowotworów, stosując standardowe onkologiczne metody przesiewowe.³⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u pacjentów leczonych talidomidem. Zaleca się:

• Optymalną kontrolę chorób współistniejących mających wpływ na czynność tarczycy przed rozpoczęciem leczenia
• Monitorowanie czynności tarczycy na początku i w trakcie leczenia³⁹

Brak miesiączki jako działanie niepożądane

Stosowanie talidomidu może wiązać się z występowaniem zaburzeń miesiączkowania, w tym braku miesiączki. W razie wystąpienia braku miesiączki podczas leczenia talidomidem należy przyjąć, że jest on wynikiem ciąży, aż do momentu potwierdzenia przez lekarza, że pacjentka nie jest w ciąży.⁴⁰

Mechanizm wywoływania braku miesiączki przez talidomid nie został wyjaśniony. Zdarzenia te najczęściej występowały u młodych kobiet (przed menopauzą, średni wiek 36 lat), leczonych talidomidem we wskazaniach innych niż szpiczak mnogi. Zaburzenia zaczynały się zwykle w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i ustępowały po odstawieniu talidomidu. W udokumentowanych przypadkach stwierdzano obniżone stężenie estradiolu i podwyższone stężenia FSH/LH, przy braku przeciwciał przeciw antygenom jajnika i prawidłowym stężeniu prolaktyny.⁴¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Badania przeprowadzone na zdrowych osobach i pacjentach ze szpiczakiem mnogim sugerują, że czynność nerek lub wątroby nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę talidomidu. Jednakże, ze względu na brak formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności tych narządów powinny być bacznie obserwowane pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych.⁴²

Substancje pomocnicze

Thalidomide Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, można więc uznać go za „wolny od sodu”. Produkt zawiera także izomalt i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.⁴³