Właściwości farmakokinetyczne telmisartanu

Właściwości farmakokinetyczne leku Tezeo (telmisartan) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, uwzględniając specyfikę różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Telmisartan charakteryzuje się szybkim, choć zmiennym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność substancji czynnej wynosi około 50%. Przyjmowanie leku podczas posiłku wpływa na parametry farmakokinetyczne, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia telmisartanu w osoczu od czasu (AUC0-∞). Stopień redukcji wartości AUC zależy od dawki i wynosi:

• około 6% dla dawki 40 mg
• około 19% dla dawki 160 mg

Warto zaznaczyć, że stężenia telmisartanu w osoczu pozostają podobne przez pierwsze 3 godziny po podaniu, niezależnie od tego, czy lek przyjmowano z posiłkiem, czy bez.²

Dystrybucja

Telmisartan wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99,5%. Główne białka, z którymi wiąże się substancja czynna to albumina i kwaśna alfa-1 glikoproteina. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) jest znaczna i wynosi około 500 l, co świadczy o rozległej dystrybucji tkankowej leku. ^{99,5%), głównie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 500 l.”>3}

Metabolizm

Proces biotransformacji telmisartanu polega głównie na sprzęganiu cząsteczki macierzystej z kwasem glukuronowym, prowadząc do powstania pochodnych glukuronidowych. Istotna z klinicznego punktu widzenia jest informacja, że powstające metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej, co oznacza, że efekt terapeutyczny leku zależy wyłącznie od związku macierzystego.⁴

Wydalanie

Farmakokinetykę eliminacji telmisartanu charakteryzuje krzywa wykładnicza z długim okresem półtrwania przekraczającym 20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), a w mniejszym stopniu także pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC), zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. W badaniach klinicznych nie wykazano kumulacji telmisartanu o znaczeniu klinicznym przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.

Główną drogą eliminacji telmisartanu jest wydalanie z kałem. Po podaniu doustnym (podobnie jak po podaniu dożylnym) substancja czynna wydalana jest prawie całkowicie z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Wydalanie nerkowe ma marginalne znaczenie, gdyż całkowite wydalanie z moczem stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Całkowity klirens osoczowy (Cltot) telmisartanu jest duży i wynosi około 1000 ml/min, co stanowi wysoką wartość w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (około 1500 ml/min). ^{20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), a w mniejszym stopniu także pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC), zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano by telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn, co nie miało znaczącego wpływu na skuteczność. […] Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan wydalany jest prawie całkowicie z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Całkowite wydalanie z moczem wynosi 5}

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka telmisartanu charakteryzuje się brakiem liniowej zależności między dawką a stężeniem leku w osoczu. Wartości Cmax, a w mniejszym stopniu AUC, wzrastają nieproporcjonalnie przy dawkach przekraczających 40 mg. Niewielkie zmniejszenie wartości AUC, obserwowane w niektórych warunkach, nie powinno jednak prowadzić do istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności terapeutycznej leku.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne telmisartanu zostały zbadane u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badania przeprowadzono jako drugorzędowy cel, stosując dwie dawki leku: 1 mg/kg masy ciała lub 2 mg/kg masy ciała przez okres czterech tygodni. Ocena farmakokinetyczna obejmowała ustalenie stanu stacjonarnego telmisartanu oraz analizę różnic zależnych od grup wiekowych.

Należy zaznaczyć, że badanie miało ograniczenia metodologiczne ze względu na małą liczebność grupy, co utrudniało pełną ocenę farmakokinetyki u dzieci poniżej 12 roku życia. Mimo tych ograniczeń, uzyskane wyniki są zasadniczo zgodne z danymi uzyskanymi u osób dorosłych. Potwierdzono również nieliniową zależność farmakokinetyki telmisartanu od dawki, szczególnie wyraźną w przypadku zależności stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax).<sup data-drug="Tezeo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka dwóch dawek telmisartanu u pacjentów w wieku od 6 do 7

Płeć

Obserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych telmisartanu zależne od płci. U kobiet zarówno stężenie maksymalne (Cmax), jak i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) osiągały znacząco wyższe wartości w porównaniu z mężczyznami:

• Cmax u kobiet było około 3-krotnie wyższe niż u mężczyzn
• AUC u kobiet było około 2-krotnie wyższe niż u mężczyzn

Pomimo tych różnic, badania kliniczne nie wykazały, aby miały one istotny wpływ na skuteczność terapeutyczną leku.⁸

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie wpływa znacząco na profil farmakokinetyczny telmisartanu. Badania nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych telmisartanu, których nasilenie zależy od stopnia niewydolności:

• u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek stężenie telmisartanu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe
• u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek również obserwuje się około dwukrotny wzrost stężenia leku w osoczu
• u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie stężenie telmisartanu w osoczu jest niższe niż u pozostałych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Ważną właściwością telmisartanu, która ma znaczenie u pacjentów z niewydolnością nerek, jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza. Z tego powodu lek nie może być skutecznie usuwany poprzez dializę. Ponadto, okres półtrwania telmisartanu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę telmisartanu. Badania farmakokinetyczne u pacjentów z dysfunkcją wątroby wykazały znaczne zwiększenie bezwzględnej biodostępności leku, sięgające prawie 100%. Pomimo tych zmian, okres półtrwania w fazie eliminacji telmisartanu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹