Właściwości farmakodynamiczne
Tezeo 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku telmisartan

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Tezeo, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści angiotensyny II, standard. Sklasyfikowany jest pod kodem ATC: C09CA07. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, aktywnym po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, co pozwala mu skutecznie wypierać angiotensynę II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znany mechanizm działania angiotensyny II w organizmie. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiegokolwiek działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, co eliminuje ryzyko niepożądanej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron.²

Selektywność telmisartanu przejawia się w tym, że wiąże się on wyłącznie z receptorem AT1, a połączenie to charakteryzuje się długotrwałością. Lek nie wykazuje powinowactwa wobec innych receptorów, w tym do receptora typu AT2 oraz innych mniej poznanych typów receptora AT. Warto podkreślić, że rola czynnościowa tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak możliwe konsekwencje ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Działanie telmisartanu na układ hormonalny charakteryzuje się zmniejszeniem osoczowego stężenia aldosteronu. Ważną cechą odróżniającą telmisartan od innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna jest brak hamowania aktywności reninowej osocza oraz brak działania blokującego wobec kanałów jonowych u ludzi. Ponadto, telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), która odpowiada również za rozkład bradykininy. W związku z tym nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co jest obserwowane np. przy stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁴

Badania farmakodynamiczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu u ludzi prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany działaniem angiotensyny II. To działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu leku, co świadczy o jego długotrwałym wpływie na układ sercowo-naczyniowy.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego

Profil działania hipotensyjnego telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze pojawia się w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane zazwyczaj po upływie 4 do 8 tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii, co zapewnia stabilną kontrolę ciśnienia tętniczego.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny po podaniu oraz obejmuje ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdza to stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (wskaźnik T/P), który niezmiennie osiąga wartość większą niż 80% zarówno po podaniu telmisartanu w dawce 40 mg, jak i 80 mg.⁷

Badania kliniczne wykazały istnienie zależności między dawką a czasem powrotu skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) do wartości wyjściowych. W przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) dane dotyczące tej zależności nie są jednoznaczne.⁸

Telmisartan obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca, co jest korzystnym profilem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w działaniu hipotensyjnym telmisartanu nie został dotychczas precyzyjnie określony.⁹

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z produktami reprezentującymi inne klasy leków przeciwnadciśnieniowych, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi stopniowo wraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia w ciągu kilku dni, bez występowania objawów nadciśnienia z odbicia, co stanowi istotną zaletę w przypadku nieprzewidzianego przerwania terapii.¹¹

Istotną obserwacją z badań klinicznych porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego jest znacząco mniejsze występowanie suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny, co wpływa na lepszą tolerancję i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.¹²

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym została oceniona w dużym badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego tymi dwoma lekami na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹³

Do badania włączono pacjentów z:

• chorobą niedokrwienną serca
• udarem mózgu
• przemijającym napadem niedokrwiennym
• chorobą tętnic obwodowych
• cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• telmisartan 80 mg (n = 8 542)
• ramipryl 10 mg (n = 8 576)
• leczenie skojarzone telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n = 8 502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan jest równie skuteczny jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca.¹⁴

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynoszącym 1,01 [97,5% CI 0,93 – 1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019]. Współczynnik śmiertelności ogólnej wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się z: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004].¹⁶

Profil bezpieczeństwa telmisartanu w porównaniu z ramiprylem

Analiza profilu bezpieczeństwa wykazała znaczące różnice między telmisartanem a ramiprylem. Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, co stanowi istotną korzyść kliniczną. Natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osób otrzymujących telmisartan.¹⁷

Terapia skojarzona telmisartanu z ramiprylem

Badanie ONTARGET wykazało, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Co więcej, obserwowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną w przypadku stosowania leczenia skojarzonego.¹⁸

Ponadto, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie następujących działań niepożądanych:

• hiperkaliemia
• niewydolność nerek
• niedociśnienie tętnicze
• omdlenia

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w grupie pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study) oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n = 2 954) lub placebo (n = 2 972), przy czym oba schematy leczenia stanowiły uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²⁰

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami telmisartanu (15,7%) i placebo (17,0%), ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22).²¹

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nie wykazano jednak korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).²²

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, z niedawno przebytym udarem, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie stosującej telmisartan w porównaniu do grupy otrzymującej placebo: 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% przedział ufności 1,14–3,76)].²³

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane nieznanym obecnie mechanizmem.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania kombinacji inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Duże badania kliniczne ONTARGET, VA NEPHRON-D oraz ALTITUDE dostarczyły istotnych danych na temat bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
• Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry czynności nerek i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.²⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, powyższe wyniki mają znaczenie w przypadku wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano częstsze występowanie:

• zgonów sercowo-naczyniowych
• udarów mózgu
• zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)

²⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność telmisartanu nie zostały jednoznacznie określone u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, stąd produkt ten nie ma ustalonego zastosowania w tej grupie wiekowej.²⁸

Działanie hipotensyjne telmisartanu badano u 76 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym. Większość badanych pacjentów miała nadwagę (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjentów podzielono na dwie grupy, otrzymujące telmisartan w dawce 1 mg/kg mc. (n = 29) lub 2 mg/kg mc. (n = 31) przez okres czterech tygodni. Przed włączeniem do badania nie przeprowadzono diagnozy pod kątem występowania wtórnego nadciśnienia tętniczego.²⁹

Należy zaznaczyć, że u niektórych pacjentów w badaniu stosowano większe dawki telmisartanu niż dawki zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych – osiągano dawkę dobową zbliżoną do dawki 160 mg, która była badana w dorosłej populacji pacjentów.³⁰

Wyniki badania po uwzględnieniu wpływu wieku wykazały, że średnia redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w porównaniu do stanu wyjściowego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:

• -14,5 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg mc.
• -9,7 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 1 mg/kg mc.
• -6,0 (2,4) mmHg w grupie przyjmującej placebo

³¹

W przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) skorygowana redukcja w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła odpowiednio:

• -8,4 (1,5) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg mc.
• -4,5 (1,6) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 1 mg/kg mc.
• -3,5 (2,1) mmHg w grupie przyjmującej placebo

³²

Obserwowano zależność efektu hipotensyjnego od dawki telmisartanu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u pacjentów w wieku 6 do <18 lat były zasadniczo podobne do danych uzyskanych u osób dorosłych. Nie przeprowadzono jednak oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży.³³

W badaniach w populacji pediatrycznej zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, które nie zostało stwierdzone u dorosłych. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są znane.³⁴

Dostępne dane kliniczne nie są wystarczające do ustalenia skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku w tej grupie wiekowej.³⁵