Właściwości farmakodynamiczne leku Telmix Plus

Telmix Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Jest to produkt złożony zawierający telmisartan, będący antagonistą receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazyd, diuretyk tiazydowy. Połączenie tych substancji wywołuje sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia tętniczego niż przy stosowaniu każdego składnika osobno. Stosowany raz na dobę Telmix Plus wywołuje skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT₁). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT₁, co pozwala mu wypierać angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT₁ jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan działa selektywnie, łącząc się długotrwale z receptorem AT₁, nie wykazując przy tym nawet częściowych działań agonistycznych.²

Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, włączając receptory AT₂ oraz inne słabiej poznane receptory AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Lek zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Nie hamuje aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych. Ponadto, nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który jest odpowiedzialny za rozpad bradykininy, co oznacza, że nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

Efekty kliniczne telmisartanu

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Działanie to utrzymuje się w ciągu 24 godzin i jest mierzalne nawet przez 48 godzin. Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁴

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazują, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, w tym również w ostatnich 4 godzinach przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdza to parametr określany jako „through to peak ratio”, który w badaniach kontrolowanych placebo wynosił stale powyżej 80% zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁶

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska „z odbicia” (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.⁷

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:⁸

• zmniejszenia objętości osocza
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• zwiększenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Jednoczesne podawanie telmisartanu z hydrochlorotiazydem powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem diuretyków. Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁹

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tymi lekami na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych. Uczestnicy badania mieli w wywiadzie chorobę niedokrwienną serca, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z powikłaniami narządowymi (retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią).¹⁰

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹¹

Wyniki badania wykazały, że telmisartan był podobnie skuteczny jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:

• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zawał serca niezakończony zgonem
• udar mózgu niezakończony zgonem
• hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹²

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w drugorzędowym punkcie końcowym, składającym się z:

• zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zawału serca niezakończonego zgonem
• udaru mózgu niezakończonego zgonem

Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p (nie gorszy niż) = 0,0004). Ten punkt końcowy był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study).¹³

Działania niepożądane występowały z różną częstością w poszczególnych grupach: kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie telmisartanu.¹⁴

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii tymi lekami. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.¹⁵

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni według tych samych kryteriów włączenia co w badaniu ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁶

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami telmisartanu (15,7%) i placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22).¹⁷

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem, przy współczynniku ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048). Nie wykazano jednak korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).¹⁸

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu z placebo: 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% CI 1,00–2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem również była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI 1,14–3,76)]. To zwiększenie częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowe, albo wynikać z nieznanego mechanizmu.¹⁹

Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, występowały częściej w grupie aliskirenu niż placebo.²⁴

Badania epidemiologiczne

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁵

Wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest dotychczas poznany.²⁶

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym skóry (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym skóry (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²⁷

Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁸

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z tej samej populacji tworzącymi grupę kontrolną, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁹

* przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg): OR = 3,9 (95% CI: 3,0-4,9)
* przy największych łącznych dawkach (~100 000 mg): OR = 7,7 (95% CI: 5,7-10,5)