Właściwości farmakokinetyczne
Telmix Plus 80 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Telmix Plus

Produkt leczniczy Telmix Plus zawiera dwie substancje czynne: telmisartan i hydrochlorotiazyd. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie tych substancji nie wpływa na ich wzajemne właściwości farmakokinetyczne u zdrowych pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych dla obu składników produktu.¹

Proces wchłaniania

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Istotną cechą jest zróżnicowana biodostępność zależna od dawki – całkowita biodostępność telmisartanu wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz zwiększa się do 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na biodostępność tej substancji – powoduje zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu dawki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania leku stężenie telmisartanu w osoczu jest porównywalne niezależnie od tego, czy lek przyjęto na czczo czy po posiłku. Obserwowane nieznaczne zmniejszenie AUC nie prowadzi do klinicznie istotnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas długotrwałego stosowania, telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd w składzie preparatu Telmix Plus charakteryzuje się osiąganiem maksymalnego stężenia w krótszym przedziale czasowym – od 1 do 3 godzin po podaniu doustnym. Bazując na analizie skumulowanego wydalania nerkowego, całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi około 60%.³

Dystrybucja w organizmie

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą oraz z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji wynosi około 500 litrów, co wskazuje na znaczące wiązanie również z tkankami poza układem krwionośnym. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Hydrochlorotiazyd w porównaniu do telmisartanu wykazuje niższy stopień wiązania z białkami osocza – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest znacząco mniejsza i wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega przemianom metabolicznym polegającym na sprzęganiu do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Badania z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu (¹⁴C) wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki, glukuronid stanowi około 11% całkowitej radioaktywności mierzonej w osoczu. Co istotne, w procesach metabolicznych telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się brakiem metabolizmu u ludzi – jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Procesy eliminacji

Telmisartan jest eliminowany głównie drogą żółciową. Badania z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu (¹⁴C) wykazały, że zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, ponad 97% podanej dawki jest wydalane z kałem. Tylko niewielkie ilości telmisartanu są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest relatywnie długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest wydalany niemal całkowicie w postaci niezmienionej przez nerki. Około 60% dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 48 godzin po przyjęciu. Klirens nerkowy tej substancji wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka obu substancji czynnych charakteryzuje się odmiennymi cechami w zakresie liniowości:

• Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Obserwuje się zwiększenie stężenia w osoczu (parametry Cmax i AUC) większe niż proporcjonalne w stosunku do zwiększenia dawki.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd natomiast charakteryzuje się farmakokinetyką liniową.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę telmisartanu – nie odnotowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami.¹²

Różnice związane z płcią

Płeć ma wpływ na parametry farmakokinetyczne badanych substancji:

• Telmisartan wykazuje 2-3 krotnie wyższe stężenia w osoczu u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Jednak badania kliniczne nie wykazały istotnie zwiększonej odpowiedzi na lek ani większej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹³
• Hydrochlorotiazyd również wykazuje tendencję do osiągania wyższych stężeń w osoczu u kobiet w porównaniu do mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek jest zróżnicowany dla obu składników produktu:

• Telmisartan nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min). Wynika to z faktu, że wydalanie nerkowe nie wpływa istotnie na klirens tej substancji. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi metodą hemodializy.¹⁵
• Hydrochlorotiazyd wykazuje zmniejszoną szybkość eliminacji u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W badaniach z udziałem pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony – do około 34 godzin.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce telmisartanu. Badania wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności tej substancji do poziomu niemal 100%. Co ważne, okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷