Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Jest to substancja czynna o specyficznym mechanizmie działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, szczególnie w terapii nadciśnienia tętniczego oraz prewencji chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, wykazując wysokie powinowactwo do miejsc wiązania z tym receptorem. Jego działanie polega na wyparciu angiotensyny II z miejsc wiązania z podtypem AT1, który jest głównym mediatorem efektów fizjologicznych angiotensyny II.² Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1, co odróżnia go od niektórych innych leków z tej grupy.³

Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 charakteryzuje się wysoką selektywnością i długotrwałością, co przekłada się na przedłużony efekt terapeutyczny.⁴ Lek nie wykazuje powinowactwa do innych podtypów receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora angiotensynowego.⁵

Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje również:⁶

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy, co przekłada się na mniejszą częstość występowania działań niepożądanych związanych z kumulacją bradykininy (np. suchy kaszel)

W badaniach farmakodynamicznych na ludziach wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny, a jego działanie można stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania leku.⁷

Efekty kliniczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalną skuteczność terapeutyczną (obniżenie ciśnienia tętniczego) osiąga się po 4-8 tygodniach regularnego stosowania leku, a efekt ten utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁸

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia preparatu, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Dowodzą tego wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, gdzie stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (through to peak ratio) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁹

Analizując zależności czasowe działania telmisartanu stwierdzono, że w przypadku ciśnienia skurczowego istnieje wyraźna zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od zastosowanej dawki leku. Dla ciśnienia rozkurczowego dane te są niespójne.¹⁰

Telmisartan wykazuje skuteczność hipotensyjną porównywalną z przedstawicielami innych klas leków przeciwnadciśnieniowych. W badaniach klinicznych porównawczych wykazano, że jego efektywność jest zbliżona do amlodypiny, atenololu, enalaprylu, hydrochlorotiazydu i lizynoprylu.¹¹

Działanie farmakologiczne telmisartanu w nadciśnieniu tętniczym charakteryzuje:¹²

• Obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego
• Brak wpływu na częstość pracy serca
• Nieznana dokładnie rola działania moczopędnego i natriuretycznego w ogólnym efekcie hipotensyjnym

Istotną właściwością telmisartanu jest stopniowy powrót ciśnienia tętniczego do wartości sprzed leczenia po nagłym przerwaniu terapii. Ciśnienie normalizuje się w ciągu kilku dni, bez wystąpienia niebezpiecznego zjawiska nadciśnienia „z odbicia”.¹³

W bezpośrednich porównaniach metod leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów stosujących inhibitory konwertazy angiotensyny.¹⁴

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność telmisartanu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych było badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Badanie to porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej (telmisartan + ramipryl) na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹⁵

W badaniu wzięło udział 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których występowały:

• Choroba wieńcowa
• Udar mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny (TIA)
• Choroba tętnic obwodowych
• Cukrzyca typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:¹⁶

• Telmisartan 80 mg (n=8 542)
• Ramipryl 10 mg (n=8 576)
• Terapia skojarzona – telmisartan 80 mg + ramipryl 10 mg (n=8 502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan wykazuje podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował:¹⁷

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p=0,0019 dla hipotezy non-inferiority). Również współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn był zbliżony i wynosił 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁸

Wykazano również podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p=0,0004].¹⁹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nie tolerujących inhibitorów ACE. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy telmisartanu 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Kryteria włączenia były takie same jak w badaniu ONTARGET, a średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²⁰

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między telmisartanem (15,7%) a placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p=0,22).²¹

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem), ze współczynnikiem ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048).²²

Nie stwierdzono korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).²³

Profil bezpieczeństwa telmisartanu w badaniach klinicznych

W porównaniu z ramiprylem, u pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej występowały:²⁴

• Kaszel
• Obrzęk naczynioruchowy

Natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie tętnicze przy stosowaniu telmisartanu.²⁵

Należy podkreślić, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powodowało dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, terapia skojarzona wiązała się z:²⁶

• Większą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelnością ogólną
• Znacznie częstszym występowaniem hiperkaliemii
• Częstszą niewydolnością nerek
• Częstszym niedociśnieniem tętniczym
• Częstszymi omdleniami

Z powyższych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.²⁷

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%), ze współczynnikiem ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06).²⁸

Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była większa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76).²⁹

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy podczas stosowania telmisartanu może być albo przypadkowe, albo związane z nieznanym dotychczas mechanizmem.³⁰

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D było prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³²

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:³³

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych leków z tych grup.³⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁶

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano:³⁷

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone.³⁸

W 4-tygodniowym badaniu z udziałem 76 pacjentów w wieku 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia 74,6 kg) oceniano działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu:<sup data-drug="Telmisartan Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery tygodnie badaniu z udziałem 76 pacjentów w wieku 6 do 39

• 1 mg/kg (n=29 leczonych)
• 2 mg/kg (n=31 leczonych)

W badaniu nie weryfikowano obecności wtórnego nadciśnienia tętniczego przed włączeniem pacjentów. U niektórych uczestników zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg, którą oceniano u dorosłych.⁴⁰

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnie zmiany wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiły:⁴¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniu u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych. Interesującą różnicą było zaobserwowanie zwiększenia liczby eozynofilii u dzieci i młodzieży, którego nie stwierdzano w populacji dorosłych. Związek tego zjawiska z leczeniem telmisartanem oraz jego znaczenie kliniczne nie są znane.<sup data-drug="Telmisartan Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 42

Nie oceniono długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży. Uzyskane dane kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa ani skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.⁴³