Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tadomon (tapentadol)

Przedstawione dane przedkliniczne dla tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Tadomon, obejmują szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość i rozwój. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku przed dopuszczeniem go do stosowania u ludzi.¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego tapentadolu została przeprowadzona z wykorzystaniem kilku testów in vitro oraz in vivo:²

• Test Amesa – tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego w badaniach na bakteriach
• Test aberracji chromosomalnych in vitro – początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania wyniki były jednoznacznie negatywne
• Badania in vivo – tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego podczas badań przeprowadzonych z zastosowaniem maksymalnej tolerowanej dawki, przy ocenie dwóch punktów końcowych:
  • aberracji chromosomalnych
  • nieplanowanej syntezy DNA

Całość badań genotoksyczności wskazuje na brak potencjału genotoksycznego tapentadolu.³

Potencjał rakotwórczy

Długotrwałe badania na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu dla ludzi. Przeprowadzone badania karcynogenności nie ujawniły związku między ekspozycją na tapentadol a zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania oceniające wpływ tapentadolu na rozrodczość wykazały:⁵

• Płodność – tapentadol nie wykazał negatywnego wpływu na płodność zarówno u męskich jak i żeńskich osobników szczurów
• Przeżywalność w macicy – po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszoną przeżywalność w macicy, przy czym nie ustalono, czy efekt ten był związany z samcem czy samicą
• Potencjał teratogenny – tapentadol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików po podaniu dożylnym i podskórnym

Przy dawkach wysokich, wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne, obserwowano:⁶

• Opóźnienie rozwoju – po zastosowaniu dawek większych niż z zakresu terapeutycznego
• Działanie embriotoksyczne – manifestujące się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, co wiązano z aktywnością tapentadolu wobec receptora opioidowego μ
• Zmniejszoną przeżywalność w macicy – obserwowano po podaniu dożylnym u szczurów

Wpływ na rozwój postnatalny

Badania prowadzone na szczurach po porodzie wykazały:⁷

• Zwiększoną śmiertelność osesków szczurzych F1, które były bezpośrednio narażone na działanie leku poprzez mleko matki między 1 a 4 dniem po porodzie
• Efekt ten obserwowano już przy dawkach, które nie wywoływały toksyczności u samicy
• Nie stwierdzono natomiast wpływu na parametry neurobehawioralne u potomstwa

Przenikanie do mleka

Przeprowadzono specyficzne badania wydzielania tapentadolu z mlekiem u karmiących samic szczurów:⁸

• Oseski były narażone na działanie tapentadolu oraz jego metabolitu O-glukuronidu tapentadolu
• Narażenie to było zależne od dawki podawanej samicom
• Na podstawie tych badań stwierdzono, że tapentadol przenika do mleka

Powyższe dane sugerują, że choć tapentadol nie wykazuje potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią z uwagi na obserwowane w wysokich dawkach działanie embriotoksyczne oraz przenikanie substancji czynnej do mleka.⁹