Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniżej przedstawiono kompleksową analizę interakcji produktu Tadilecto (tadalafil) z innymi produktami leczniczymi. Badania interakcji przeprowadzono głównie przy użyciu dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco zwiększać ekspozycję na tadalafil. Badania wykazały, że:

• Ketokonazol (200 mg/dobę) – zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%²
• Ketokonazol (400 mg/dobę) – zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%³
• Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę) – inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax⁴

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych inhibitorów proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitorów CYP3A4, takich jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, gdyż mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.⁵

Nośniki w dystrybucji

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania nośników.⁶

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu:

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% (w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg)⁷
• Inne induktory CYP3A4 (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) – mogą również spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu, potencjalnie redukując skuteczność leku⁸

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Tadalafil znacząco nasila przeciwnadciśnieniowe działanie azotanów. Interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. Jednoczesne stosowanie tadalafilu z azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.⁹

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod dokładnym nadzorem lekarskim z ciągłym monitorowaniem czynności układu krążenia.¹⁰

Produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe

Produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Doksazosyna (4 mg i 8 mg/dobę) w skojarzeniu z tadalafilem (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) – istotnie nasila działanie przeciwnadciśnieniowe, co może prowadzić do objawów, w tym omdleń. Jednoczesne stosowanie tadalafilu z doksazosyną nie jest zalecane.¹¹
• W przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny nie obserwowano znaczących interakcji w badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników, jednak zaleca się ostrożność, szczególnie u osób w podeszłym wieku.¹²

Inne produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe:

W badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu na działanie różnych grup produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• Produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapryl)
• Produkty lecznicze blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendroflumetiazyd)
• Produkty lecznicze blokujące receptory angiotensyny II¹³

Tadalafil (10 mg lub 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem produktów leczniczych blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.¹⁴

U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, zmniejszenie ciśnienia po zastosowaniu tadalafilu było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u osób z niekontrolowanym ciśnieniem krwi, obniżenie ciśnienia było większe, choć u większości pacjentów nie występowały objawy niedociśnienia.¹⁵

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze w przypadku łącznego stosowania tych leków, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁶

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym tadalafil (5 mg) + finasteryd (5 mg) z placebo + finasteryd (5 mg) w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania oceniającego interakcje tadalafilu z inhibitorami 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁷

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, tadalafil (10 mg) podawany jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazał interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca, które nie miało znaczenia klinicznego.¹⁸

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać także po doustnym podaniu terbutaliny, jednakże kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z alkoholem charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Tadalafil (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%)²⁰
• Nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²¹
• Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg)²²
• U niektórych osób obserwowano jednak zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²³
• Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu²⁴
• Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁵

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie oczekuje się, by tadalafil w sposób klinicznie istotny zmieniał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁶

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazał klinicznie istotnego wpływu na:

• Ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9)
• Zmiany czasu protrombinowego spowodowane przez warfarynę²⁷

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²⁸

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z produktami leczniczymi przeciwcukrzycowymi.²⁹