Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil PMCS 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil PMCS

Tadalafil PMCS należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Produkt dostępny jest w trzech dawkach: 5 mg, 10 mg oraz 20 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku polega na tym, że podczas stymulacji seksualnej, gdy dochodzi do lokalnego uwolnienia tlenku azotu, tadalafil hamuje aktywność PDE5, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Efektem tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co skutkuje wystąpieniem erekcji. Ważne jest, by podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które znajdują się w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Równie istotne jest to, że tadalafil działa ponad 10 000-krotnie silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym odpowiedzialny za kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa > 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>3}

Selektywność tadalafilu obejmuje także stosunek do innych enzymów z rodziny fosfodiesteraz. Działanie na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych) jest około 700-krotnie słabsze niż na PDE5. Wobec enzymów PDE7 do PDE10 działanie jest ponad 10 000-krotnie słabsze. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Czas działania i początek efektu terapeutycznego

Badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazały, że tadalafil poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Jest to znacząco dłuższy czas działania niż w przypadku innych inhibitorów PDE5. Co więcej, początek działania leku jest stosunkowo szybki – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁵

Wpływ na parametry układu krążenia

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Lek nie wpływał także w sposób istotny na częstość akcji serca. Ten korzystny profil hemodynamiczny stanowi ważną przewagę tadalafilu w kontekście bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z chorobami współistniejącymi.⁶

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (testowano kolory niebieski i zielony) przy użyciu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Obserwacje te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do enzymu PDE6 występującego w siatkówce oka. W praktyce klinicznej doniesienia o zmianach widzenia barw podczas stosowania tadalafilu były rzadkie (< 0,1% pacjentów).<sup data-drug="Tadalafil PMCS" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę przy codziennym stosowaniu dawek 10 mg (jedno badanie 6-miesięczne) oraz 20 mg (badanie 6-miesięczne i 9-miesięczne). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników, jednak uznano, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Warto podkreślić, że nie stwierdzono wpływu na inne istotne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna przy dawkowaniu codziennym

Tadalafil w schemacie dawkowania codziennego został oceniony w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, o zróżnicowanym pochodzeniu etnicznym i z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) oraz różnej etiologii. Badania wykazały, że tadalafil w dawce 5 mg przyjmowany raz na dobę istotnie zwiększał odsetek udanych prób zbliżenia w porównaniu z placebo:⁹

W większości przypadków pacjenci biorący udział w tych badaniach wykazywali wcześniejszą prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie. W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami PDE5, tadalafil w dawce 5 mg podawany raz na dobę wykazał skuteczność wyrażoną jako odsetek udanych prób zbliżenia na poziomie 68%, w porównaniu z 52% w grupie placebo.¹⁰

Skuteczność w szczególnych populacjach pacjentów

Tadalafil wykazał również wysoką skuteczność u pacjentów z zaburzeniami erekcji na podłożu uszkodzenia rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), lek podawany w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana według potrzeb pacjenta) istotnie poprawiał jakość erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 48% w grupie tadalafilu w porównaniu z zaledwie 17% w grupie placebo.¹¹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono również ocenę tadalafilu w populacji pediatrycznej, w pojedynczym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych. Wzięło w nim udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹²

Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała, 0,6 mg/kg masy ciała lub placebo, przez okres 48 tygodni. Oceniano wpływ leku na spowolnienie utraty zdolności motorycznej, mierzonej zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Niestety, nie wykazano skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu – średnia zmiana 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹³

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg m.c. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg m.c. (p = 0,538)

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Profil bezpieczeństwa tadalafilu w tej populacji był zgodny z obserwowanym u dorosłych oraz z przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁴

Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, gdyż lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁵