Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych dla tadalafilu przeprowadzono głównie dla dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Interakcje z inhibitorami tego izoenzymu mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu:

• Ketokonazol (200 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie (Cmax) o 15%²
• Ketokonazol (400 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%³
• Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę) – będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax⁴

Inne inhibitory CYP3A4 wymagające ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z tadalafilem to: sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy. Należy zachować ostrożność, ponieważ ich stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu, co w konsekwencji może nasilić ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.⁵

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez mechanizm hamowania nośników.⁶

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu:

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg⁷
• Inne induktory CYP3A4 (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) mogą również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu⁸

Należy zaznaczyć, że zmniejszenie ekspozycji na tadalafil może prowadzić do obniżenia skuteczności leku, jednak dokładny stopień tego zmniejszenia nie został określony.⁹

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) znacząco nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tadalafilu z organicznymi azotanami w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane.¹⁰

Interakcje z azotanami utrzymują się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem medycznym z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia.¹¹

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 lub 8 mg/dobę) z tadalafilem (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila hipotensyjne działanie leku α-adrenolitycznego. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹²

W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie obserwowano takich działań w badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki α-adrenolityczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.¹³

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

W badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu na wzmacnianie hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych. Badane grupy obejmowały:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki w monoterapii oraz terapii skojarzonej)¹⁴

Tadalafil (10 mg, a w przypadku badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną – 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z tymi grupami leków.¹⁵

W innym badaniu klinicznym oceniano jednoczesne stosowanie tadalafilu (20 mg) z czterema grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego podczas wizyt kontrolnych były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki:

• U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, spadek ciśnienia był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób
• U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości nie występowały objawy hipotensji¹⁶

Tadalafil (20 mg) stosowany jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i nie powinno mieć znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne, jak wspomniano wcześniej). Analiza badania klinicznego III fazy nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni jednak być poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁷

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym jednoczesne stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten jest niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy go uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać przy doustnym podawaniu terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone.²¹

Interakcje leku z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie zaobserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jego podaniu jednocześnie z alkoholem.²²

W badaniach uwzględniono maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego alkoholem (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²³

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie stwierdzono niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, że tadalafil będzie w klinicznie istotny sposób wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁵

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływał również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²⁶

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²⁷

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁸

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem