Interakcje leku
Tadalafil MENSIL 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu zostały przeprowadzone z wykorzystaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych badań stosowano jedynie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można całkowicie wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek leku¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 15%. Przy dawce ketokonazolu wynoszącej 400 mg na dobę, ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrosła czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) dwukrotnie, nie wpływając przy tym na Cmax³.

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem ze względu na prawdopodobne zwiększenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi. Konsekwencją tego może być zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych tadalafilu⁴.

Nośniki transportu leku

Rola nośników transportu leku (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni wyjaśniona. Z tego powodu istnieje możliwość interakcji leków związanych z hamowaniem funkcji nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może powodować obniżenie skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego obniżenia nie jest znany⁶.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia tadalafilu w osoczu krwi⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil MENSIL jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych badania, wskazują, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, nie były natomiast wykrywalne po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu⁹.

W sytuacjach zagrażających życiu, kiedy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach azotany powinny być podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim z odpowiednim monitorowaniem czynności układu krążenia¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Działanie to utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy takie jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W badaniach dotyczących interakcji z alfuzosyną i tamsulozyną, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie zaobserwowano tego typu działań. Jednakże należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki leku, dostosowując ją stopniowo¹².

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, w tym:¹³

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹⁴.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym krwi, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji¹⁵.

Tadalafil w dawce 20 mg podawany jednocześnie z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza danych z badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w występowaniu zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni jednak zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁶.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, nie wykazując jednocześnie korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁷.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

Podczas badania klinicznego porównującego skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ze względu na brak formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z tą grupą leków¹⁸.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w przeprowadzonym badaniu, należy o nim pamiętać przy równoczesnym stosowaniu tych leków¹⁹.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tego efektu nie zostało określone²⁰.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²¹.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) oraz nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²².

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia²³.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁴.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Przeprowadzone badania wskazują, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie zaobserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²⁵.

W badaniach zaplanowano spożycie alkoholu tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego alkoholem (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²⁶.

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁷.

Tabela interakcji lekowych tadalafilu