Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji, o kodzie ATC: G04BE08. Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5).¹

Mechanizm działania

Działanie tadalafilu opiera się na zahamowaniu enzymu PDE5, co w połączeniu ze stymulacją seksualną skutkuje powstawaniem erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, a inhibicja PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co finalnie umożliwia wystąpienie erekcji. Istotne jest, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność tadalafilu

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu w stosunku do enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Tadalafil charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych izoenzymów fosfodiesterazy:³

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych)
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)
• Charakteryzuje się >10 000 razy silniejszym działaniem na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10

Szczególnie istotna jest wysoka selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z PDE3, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 pacjentów niehospitalizowanych, które oceniały czas działania tadalafilu. Wykazano, że lek skutecznie poprawia erekcję i zwiększa zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia. Istotne jest również, że pierwsze efekty działania leku, czyli zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego, pojawiały się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁵

Wpływ na układ krążenia i wzrok

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo:⁶

• W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 0,2/4,6 mm Hg
• Lek nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Obserwacje te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1%).<sup data-drug="Tadalafil MENSIL" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę przy codziennym stosowaniu:⁸

• W dawce 10 mg – jedno badanie trwające 6 miesięcy
• W dawce 20 mg – jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno badanie trwające 9 miesięcy

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian jest niewielkie. Poza tymi zmianami nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁹

Badania skuteczności w leczeniu zaburzeń erekcji

Tadalafil był oceniany w 16 różnych badaniach klinicznych w dawkach od 2 do 100 mg, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się zróżnicowanym nasileniem zaburzeń (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnorodną etiologią, wiekiem w zakresie 21-85 lat oraz pochodzeniem etnicznym. W większości przypadków pacjenci zgłaszali zaburzenia erekcji trwające przynajmniej rok.¹⁰

Wyniki badań podstawowych oceniających skuteczność tadalafilu prezentują się następująco:¹¹

• W ogólnej populacji poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo
• W grupie pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu, poprawę po przyjęciu tadalafilu zauważyło:
  • 86% pacjentów z zaburzeniami o łagodnym nasileniu (vs 45% w grupie placebo)
  • 83% pacjentów z zaburzeniami o umiarkowanym nasileniu (vs 42% w grupie placebo)
  • 72% pacjentów z zaburzeniami o ciężkim nasileniu (vs 19% w grupie placebo)
• W grupie pacjentów stosujących tadalafil 75% stosunków płciowych było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 44 placebo). Wykazano, że tadalafil w sposób istotny poprawiał funkcję erekcyjną u tych pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹²

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie miało następującą charakterystykę:¹³

• Model badania: randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych
• Populacja: 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• Czas trwania: 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Grupy badane:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
  • Placebo

Badanie nie wykazało skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁴

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Również w analizach wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹⁶