Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniższe informacje dotyczą badań interakcji przeprowadzonych z tadalafilem w dawkach 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (200 mg/dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie i Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę powoduje czterokrotny wzrost ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) i zwiększa Cmax o 22%. Ritonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), jako inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax.²

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy (jak sakwinawir) oraz inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.³

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania tych nośników.⁴

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, jako induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartościami AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może skutkować obniżeniem skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień tego obniżenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu leczniczego Tadacontrol jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W sytuacjach zagrażających życiu, kiedy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia jakiejkolwiek dawki produktu Tadacontrol (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może wywołać objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W badaniach przeprowadzonych z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano podobnych działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Należy jednak zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób starszych. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, stopniowo ją zwiększając.⁹

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory ACE (enalapril), leki β-adrenolityczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej). Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków.¹⁰

W innym badaniu klinicznym oceniano stosowanie tadalafilu (20 mg) w skojarzeniu z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego wydawały się zależeć od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u osób zdrowych. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, chociaż u większości nie występowały objawy hipotensji.¹¹

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹²

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Choć efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tego zjawiska nie są określone.¹⁶

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu w badaniach zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).¹⁷

Tadalafil (20 mg) nie nasila średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, czyli około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.¹⁸

Istotne jest, że tadalafil (10 mg) nie nasila wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁹

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w klinicznie znaczący sposób zmieniał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁰

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²¹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²³

Tabela interakcji lekowych dla tadalafilu