Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, substancja czynna leku Tadacontrol, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, z przypisanym kodem ATC: G04BE08. Lek działa poprzez selektywne hamowanie fosfodiesterazy typu 5, co prowadzi do poprawy erekcji u pacjentów z zaburzeniami erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku opiera się na blokowaniu enzymu PDE5, co w połączeniu ze stymulacją seksualną prowadzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. W rezultacie dochodzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych, co powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, umożliwiając erekcję. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu w stosunku do enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Istotnym aspektem działania tadalafilu jest jego wysoka selektywność w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami.³

Selektywność tadalafilu względem różnych typów fosfodiesteraz charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach⁴
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym odpowiedzialny za kurczliwość mięśnia sercowego – ta wybiórczość jest klinicznie istotna dla bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego⁵
• Wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6, enzym obecny w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

Przeprowadzone badania kliniczne u 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazały, że tadalafil istotnie statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia leku. Co szczególnie istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.⁸

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Tadalafil podawany zdrowym ochotnikom, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnej różnicy w działaniu na:

• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg)
• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg)
• Częstość akcji serca

Te dane wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leku.⁹

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1%), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo leku w aspekcie wpływu na narząd wzroku.¹⁰

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg
• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg
• Jedno badanie trwające 9 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego.¹¹

Badania skuteczności klinicznej

Tadalafil w dawkach od 2 do 100 mg został przebadany w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Populacja uczestników badań była zróżnicowana pod względem:

• Nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Etiologii zaburzeń
• Wieku (21-85 lat)
• Przynależności etnicznej

Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.¹²

Wyniki badań skuteczności w populacji ogólnej wykazały, że poprawę erekcji zgłosiło:

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil (w porównaniu z 35% w grupie placebo)

Zróżnicowanie skuteczności w zależności od nasilenia zaburzeń erekcji było następujące:

• Łagodne zaburzenia erekcji: 86% skuteczności w grupie tadalafilu vs 45% w grupie placebo
• Umiarkowane zaburzenia erekcji: 83% skuteczności w grupie tadalafilu vs 42% w grupie placebo
• Ciężkie zaburzenia erekcji: 72% skuteczności w grupie tadalafilu vs 19% w grupie placebo

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹³

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego, w którym 142 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 44 placebo. Tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę erekcji w tej grupie, ze średnim odsetkiem udanych prób zbliżenia wynoszącym 48% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta), w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Było to badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, obejmujące 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
• Placebo

Badanie trwało 48 tygodni, a jego pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD).¹⁵

Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa stosowania tadalafilu w badanej populacji był zgodny z przewidywanym profilem działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁶

Zgodnie z decyzją Europejskiej Agencji Leków, uchylono obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁷