Właściwości farmakodynamiczne leku Tacrolimus STADA

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, inhibitorów kalcyneuryny i jest sklasyfikowany pod kodem ATC: L04AD02. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych takrolimusu z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz efektywności klinicznej w różnych zastosowaniach transplantologicznych.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu opiera się na wiązaniu z białkiem cytozolu (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus wykazuje swoiste i kompetycyjne wiązanie z kalcyneuryną, prowadząc do jej hamowania. Ten proces skutkuje zależnym od wapnia zahamowaniem dróg przesyłania sygnału dla limfocytów T, co w konsekwencji zapobiega transkrypcji i aktywacji genów odpowiedzialnych za produkcję cytokin.²

Takrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro. Jego działanie polega przede wszystkim na hamowaniu tworzenia się cytotoksycznych limfocytów, które odgrywają kluczową rolę w procesie odrzucania przeszczepu. Ponadto takrolimus hamuje aktywację limfocytów T oraz proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T. Dodatkowo lek hamuje tworzenie się limfokin, takich jak interleukiny-2, interleukiny-3 oraz interferonu gamma.³

Skuteczność kliniczna w transplantacji wątroby

W badaniu klinicznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oraz o natychmiastowym uwalnianiu w połączeniu z kortykosteroidami, uczestniczyło 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonych biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po transplantacji wynosił 32,6% w grupie otrzymującej formulację o przedłużonym uwalnianiu (N=237) oraz 29,3% w grupie otrzymującej kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica pomiędzy grupami wynosiła 3,3% z 95% przedziałem ufności od -5,7% do 12,3%.⁴

Roczny współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił 89,2% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i 90,8% w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu. W pierwszej grupie zmarło 25 pacjentów (14 kobiet i 11 mężczyzn), natomiast w drugiej grupie – 24 pacjentów (5 kobiet i 19 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 85,3% w przypadku stosowania formulacji o przedłużonym uwalnianiu oraz 85,6% dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁵

Skuteczność kliniczna w transplantacji nerki

W pierwszym badaniu klinicznym porównano skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po transplantacji wynosił 18,6% w grupie otrzymującej formulację o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności od -2,1% do 9,6%).⁶

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił 96,9% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu i 97,5% w grupie otrzymującej formulację o natychmiastowym uwalnianiu. Zmarło 10 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (3 kobiety i 7 mężczyzn) oraz 8 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety i 5 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 91,5% dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i 92,8% dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁷

W kolejnym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny oraz takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, podawanych jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia immunosupresji po 12 miesiącach (definiowana jako zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła 14,0% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) oraz 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).⁸

Różnica w skuteczności leczenia takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności od -9,9% do 4,0%), a dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu względem cyklosporyny -1,9% (95,2% przedział ufności od -8,9% do 5,2%). Roczny współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% dla cyklosporyny. W pierwszej grupie zmarło 3 pacjentów (mężczyźni), w drugiej grupie 10 pacjentów (3 kobiety i 7 mężczyzn), a w trzeciej grupie 6 pacjentów (3 kobiety i 3 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.⁹

Skuteczność kliniczna w transplantacji płuca

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu podawanego doustnie, obejmującym 110 pacjentów przydzielonych losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę, stwierdzono mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w grupie takrolimusu (11,5% vs 22,6%). Ponadto rzadziej obserwowano przewlekłe odrzucanie przeszczepu i zespół zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs 8,57%) w pierwszym roku po transplantacji. Współczynnik rocznej przeżywalności wyniósł 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.¹⁰

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem i 67 pacjentów otrzymujących cyklosporynę. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe minimalne stężenia leku w zakresie 10-20 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie takrolimusu i 71% w grupie cyklosporyny, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody ostrego odrzucania przeszczepu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie takrolimusu (0,85 epizodów) niż w grupie cyklosporyny (1,09 epizodów).¹¹

Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). Znacząco więcej pacjentów z grupy cyklosporyny (n=13) wymagało zmiany na takrolimus niż pacjentów z grupy takrolimusu wymagających zmiany na cyklosporynę (n=2) (p = 0,02).¹²

W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów do grupy cyklosporyny. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę do uzyskania docelowych najniższych stężeń leku w zakresie 12-15 ng/ml. Współczynnik rocznej przeżywalności wynosił 73,1% w grupie takrolimusu i 79,2% w grupie cyklosporyny. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów ostrego odrzucania po 6 miesiącach (57,7% vs 45,8%) i po roku (50% vs 33,3%).¹³

Podsumowując wyniki trzech badań dotyczących transplantacji płuc, stwierdzono podobne współczynniki przeżywalności w grupach takrolimusu i cyklosporyny. Jednak we wszystkich trzech badaniach liczba epizodów ostrego odrzucania była mniejsza podczas stosowania takrolimusu, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów leczonych takrolimusem.¹⁴

Skuteczność kliniczna w transplantacji trzustki

W wieloośrodkowym badaniu oceniającym takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu do stosowania doustnego uczestniczyło 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe minimalne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy.¹⁵

Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie takrolimusu: 91,3% w porównaniu do 74,5% w grupie cyklosporyny (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Łącznie 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, natomiast tylko u 6 pacjentów z grupy takrolimusu konieczna była zmiana terapii.¹⁶

Skuteczność kliniczna w transplantacji jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone współczynniki aktuarialnej przeżywalności u 155 pacjentów otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach oraz 42% po 10 latach. Badana grupa obejmowała 65 pacjentów z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę.¹⁷

W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem klinicznym, obserwowano stopniową poprawę wyników leczenia. Do czynników, które przyczyniły się do tej poprawy, należały:

• Opracowanie technik wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz cytomegalii (CMV)
• Wprowadzenie augmentacji szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu – antagonisty interleukiny-2
• Zastosowanie mniejszych początkowych dawek takrolimusu z docelowymi najniższymi stężeniami w zakresie 10-15 ng/ml
• Wprowadzenie napromieniania przeszczepu alogenicznego

¹⁸