Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tacrolimus STADA

W ramach badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego) przeprowadzono szereg analiz na modelach zwierzęcych, w celu oceny potencjalnej toksyczności narządowej, działania kardiotoksycznego oraz wpływu na rozrodczość. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem różnic międzygatunkowych oraz zastosowanych dawek.¹

Toksyczność narządowa

Dane przedkliniczne wykazały, że takrolimus powoduje działanie toksyczne na określone narządy w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i pawianach główne narządy objęte toksycznym działaniem leku to:

• Nerki – wykazano istotne działanie nefrotoksyczne
• Trzustka – obserwowano zmiany toksyczne w komórkach trzustkowych

Dodatkowo, u szczurów stwierdzono toksyczne działanie takrolimusu na:

• Układ nerwowy – objawiające się zaburzeniami funkcji neurologicznych
• Narząd wzroku – manifestujące się zmianami w strukturach oka

Powyższe działania toksyczne obserwowano przy poziomach dawkowania znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.²

Kardiotoksyczność

Podczas badań na królikach, którym podawano takrolimus drogą dożylną, zaobserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Efekt kardiotoksyczny był szczególnie widoczny podczas podawania leku w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawkach od 0,1 mg/kg masy ciała do 1,0 mg/kg masy ciała. U niektórych gatunków zwierząt laboratoryjnych obserwowano wówczas wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym.³

Istotnym aspektem obserwowanej kardiotoksyczności są maksymalne stężenia takrolimusu we krwi, które w badaniach przedklinicznych wynosiły powyżej 150 ng/ml. Wartości te były ponad sześciokrotnie wyższe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane w praktyce klinicznej przy stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w transplantologii.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały również wpływ takrolimusu na rozrodczość i rozwój zarodkowo-płodowy. Efekty te różniły się w zależności od płci zwierząt:

Wpływ na samice

W badaniach na szczurach i królikach zaobserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód. Należy podkreślić, że efekty te występowały wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały już istotne działanie toksyczne u samic. U samic szczurów stwierdzono szkodliwy wpływ takrolimusu na:

• Przebieg reprodukcji – zaburzenia cyklu rozrodczego
• Przebieg porodu – komplikacje podczas porodu
• Rozwój potomstwa – objawiający się zmniejszeniem masy urodzeniowej, zmniejszoną przeżywalnością oraz mniejszą liczebnością miotu

Istotne jest, że wszystkie powyższe efekty obserwowano jedynie przy stosowaniu dawek toksycznych dla samic.⁵

Wpływ na samce

U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność. Zaobserwowano następujące zmiany w parametrach nasienia:

• Zmniejszenie liczby plemników – obniżona produkcja gamet męskich
• Obniżenie ruchliwości plemników – zaburzenia motoryki plemników

Obydwa efekty wpływały na obniżenie potencjału rozrodczego samców szczurów.⁶

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania takrolimusu wykazują profil toksyczności obejmujący głównie nerki, trzustkę, układ nerwowy i narząd wzroku. Obserwowano również odwracalne działanie kardiotoksyczne oraz wpływ na funkcje rozrodcze u obu płci. Należy jednak podkreślić, że większość tych efektów występowała przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane w praktyce klinicznej, szczególnie w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu.