Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Tacrolimus STADA

Stosowanie takrolimusu wymaga szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane oraz konieczność dokładnego monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje, które personel medyczny powinien uwzględnić podczas leczenia pacjentów po przeszczepieniu narządów z zastosowaniem preparatu Tacrolimus STADA.¹

Zamiana produktów zawierających takrolimus

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu zawierającego takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu. Takie sytuacje prowadziły do poważnych działań niepożądanych, włącznie z odrzucaniem przeszczepionego narządu lub innymi powikłaniami wynikającymi ze zmienionej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni otrzymywać tylko jeden rodzaj produktu zawierającego takrolimus, zgodnie z ustalonym dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana produktu lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie pacjenta po przeszczepieniu

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry:

• Ciśnienie krwi
• EKG
• Stan neurologiczny
• Wzrok
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Elektrolity (szczególnie potas)
• Parametry czynnościowe wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenia białek w osoczu

Jeśli zostaną stwierdzone istotne klinicznie zaburzenia, konieczne może być dostosowanie leczenia immunosupresyjnego.³

Interakcje lekowe

Takrolimus jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4, dlatego szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne interakcje z substancjami wpływającymi na aktywność tych enzymów.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, co może skutkować ciężkimi działaniami niepożądanymi, takimi jak:

• Nefrotoksyczność
• Neurotoksyczność
• Wydłużenie odstępu QT

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie tych leków, należy regularnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi (od pierwszych dni terapii), czynność nerek, EKG z odstępem QT oraz stan kliniczny pacjenta.⁴

Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem CYP3A4 może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki takrolimusu. Również po odstawieniu inhibitora CYP3A4 należy monitorować stężenie takrolimusu, ponieważ może się zmienić tempo metabolizmu leku.⁵

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi, zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem.

Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność przeszczepu. Podobnie jak w przypadku inhibitorów, odstawienie induktora CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do supraterapeutycznych stężeń leku we krwi.⁶

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. W takich przypadkach konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i stanu klinicznego pacjenta.⁷

Preparaty ziołowe

W czasie przyjmowania Tacrolimus STADA należy unikać stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych. Dziurawiec może prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i osłabienia jego działania leczniczego.⁸

Inne istotne interakcje

• Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu
• Należy zachować ostrożność u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę
• Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu oraz diuretyków oszczędzających potas
• Takrolimus podawany jednocześnie z innymi lekami o działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia neurotoksyczności⁹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą zmniejszać odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.¹⁰

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez odpowiedniej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z już istniejącymi zaburzeniami czynności nerek, u których może być konieczne zmniejszenie dawki leku.

Ryzyko nefrotoksyczności zwiększa się przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Należy unikać takiego połączenia, a jeśli jest to niemożliwe, konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz funkcji nerek.¹¹

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu pacjenta, dlatego przy wystąpieniu objawów sugerujących perforację należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Szczególnej uwagi wymaga również biegunka. Podczas jej występowania stężenie takrolimusu we krwi może znacząco się zmieniać, dlatego konieczne jest dodatkowe monitorowanie stężenia leku.¹²

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano rzadko przypadki kardiomiopatii, w tym przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane maksimum.

Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych powikłań należą:

• Wcześniej stwierdzona choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Przeciążenie płynami i obrzęki

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być monitorowani z wykorzystaniem echokardiografii lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach).¹³

Takrolimus może również wydłużać odstęp QT i powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:

• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Z zastoinową niewydolnością serca
• Z bradyarytmią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi
• Ze stwierdzonym lub podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT
• Stosujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT¹⁴

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Jednoczesne leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa to ryzyko.

Szczególnie zagrożeni są pacjenci, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać u nich odpowiednie badania serologiczne. W trakcie terapii zaleca się monitorowanie z wykorzystaniem metody PCR.¹⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, stosowanie takrolimusu wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia wtórnych nowotworów. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV poprzez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie kremów z wysokim filtrem UV.¹⁶

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni takrolimusem, podobnie jak innymi lekami immunosupresyjnymi, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne:

• Bakteryjne
• Grzybicze
• Wirusowe (CMV, BK – nefropatia, JC – PML)
• Pierwotniakowe

Istnieje również zwiększone ryzyko zakażeń wirusami zapalenia wątroby (reaktywacja WZW typu B i C, nowe zakażenie WZW typu E). Zakażenia te mogą być następstwem ogólnego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych powikłań.

Przy pogorszeniu czynności wątroby, nerek lub wystąpieniu objawów neurologicznych u pacjentów leczonych immunosupresyjnie należy uwzględnić powyższe zakażenia w diagnostyce różnicowej.¹⁷

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące PRES, takie jak:

• Ból głowy
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Drgawki
• Zaburzenia widzenia

Należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się:

• Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego
• Wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego
• Natychmiastowe przerwanie stosowania takrolimusu¹⁸

Przy właściwym postępowaniu większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali:

• Zmiany w ostrości wzroku
• Zmiany w widzeniu kolorów
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i skierowanie go do okulisty.¹⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

U pacjentów leczonych takrolimusem należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), jeśli wystąpią:

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Zmienne objawy neurologiczne
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest natychmiastowe leczenie, a także rozważenie przerwania stosowania takrolimusu. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko TMA.²⁰

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci mieli czynniki ryzyka PRCA, takie jak:

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa
• Jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA²¹

Specjalne grupy pacjentów

Doświadczenie kliniczne jest ograniczone u:

• Pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej
• Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA)

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Kapsułki Tacrolimus STADA zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Produkt zawiera również barwnik aluminiowy czerwień Allura (E129), który może powodować reakcje alergiczne.²³

Ostrzeżenia dotyczące stosowania u dzieci

Produkt leczniczy TACROLIMUS STADA nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i/lub skuteczności.²⁴

Ograniczenia w stosowaniu

Dotychczas brak danych klinicznych dotyczących stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w:

• Leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów
• Profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca²⁵