Właściwości farmakokinetyczne leku Symquel XR

Symquel XR to preparat zawierający kwetiapiną w postaci fumaranu, dostępny w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję. Maksymalne stężenie (Cmax) kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach (Tmax) od momentu podania produktu Symquel XR. Warto zauważyć, że maksymalne stężenie molarne norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla związku macierzystego.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny charakteryzuje się liniowością i proporcjonalnością w stosunku do podawanej dawki, aż do wysokości 800 mg przyjmowanej raz na dobę. Pole pod krzywą (AUC) dla produktu Symquel XR podawanego raz na dobę jest porównywalne z wartościami uzyskiwanymi dla tej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Należy jednak odnotować, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym przy stosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto, AUC norkwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku produktu Symquel XR w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

W badaniach nad wpływem pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazano, że posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu znacząco zwiększają Cmax (o 50%) oraz AUC (o 20%) produktu Symquel XR. Nie można wykluczyć, że w przypadku tej postaci leku wpływ wysokotłuszczowych posiłków może być jeszcze silniejszy. Dla porównania, lekki posiłek nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. Z tego względu zaleca się przyjmowanie produktu Symquel XR raz na dobę, na czczo.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny zaobserwowano, że wydalane z moczem i kałem związki macierzyste w postaci niezmienionej stanowiły mniej niż 5% podanej dawki.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Podobnie, norkwetiapina (aktywny metabolit) jest metabolizowana i eliminowana głównie przez ten sam izoenzym. Ustalono również, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości hamujące wobec aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro. Należy jednak podkreślić, że efekt hamujący występuje wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przyjmujących dawki w zakresie 300-800 mg na dobę.⁷

Na podstawie tych wyników badań in vitro można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450. Badania na modelach zwierzęcych sugerują możliwość indukcji enzymów cytochromu P450 przez kwetiapiną, jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny. Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale. Warto podkreślić, że mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło od niezmienionego leku. Średnia wartość molarna wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi stanowi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic pomiędzy kobietami a mężczyznami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku u tych pacjentów jest zmniejszony o 30-50% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u osób dorosłych w wieku 18-65 lat.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak zaznaczyć, że poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów mieściły się w zakresie właściwym dla osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne odpowiednie dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Analizie poddano dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych w grupie 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy stosowali ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu). W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było ogólnie podobne do wartości obserwowanych u dorosłych, chociaż Cmax u dzieci znajdowało się w górnej granicy zakresu charakterystycznego dla dorosłych.¹⁴

Wartości AUC i Cmax dla aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – były znacząco wyższe u młodszych pacjentów w porównaniu z dorosłymi: zwiększone o około 62% (AUC) i 49% (Cmax) u dzieci w wieku 10-12 lat oraz odpowiednio o 28% (AUC) i 14% (Cmax) u młodzieży w wieku 13-17 lat.¹⁵

Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Symquel XR (formulacja o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży.¹⁶