Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symgliptin

Bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny zostało ocenione w szeregu badań przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą, przewlekłą oraz wpływ na rozrodczość i rozwój. Uzyskane dane pozwalają na określenie bezpiecznego profilu leku Symgliptin w kontekście potencjalnego stosowania u pacjentów.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Efekty hepatotoksyczne i nefrotoksyczne występowały przy narażeniu 58 razy większym niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. Istotne jest, że przy 19-krotnym przekroczeniu dawki terapeutycznej nie obserwowano żadnych efektów toksycznych dla tych narządów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu 67 razy większym niż ekspozycja kliniczna. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji terapeutycznej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Efekty neurotoksyczne i mięśniowe

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym dawkę kliniczną, obserwowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Manifestowały się one następującymi symptomami:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tych samych poziomach narażenia (około 23-krotność ekspozycji terapeutycznej). Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry, co ponownie wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa leku.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie indukowała rozwoju nowotworów u myszy. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale jedynie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była zatem prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku.⁸

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na płodność nie wykazały niepożądanego działania u samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i w trakcie krycia.¹⁰

W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych sytagliptyny.¹¹

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.¹²

U królików obserwowano toksyczny wpływ sytagliptyny na organizm matki, ale ponownie tylko przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹³

Przenikanie do mleka

W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia leku w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na aktywne wydzielanie substancji do mleka.¹⁴

Podsumowanie profilu toksykologicznego sytagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką terapeutyczną a dawką wywołującą efekty niepożądane u zwierząt doświadczalnych. Wszystkie obserwowane działania toksyczne występowały wyłącznie przy wielokrotnym przekroczeniu ekspozycji terapeutycznej u człowieka, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku Symgliptin w warunkach klinicznych.¹⁵