Właściwości farmakokinetyczne
Symgliptin 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Symgliptin

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Symgliptin, zostały szczegółowo zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania wykazały podobny profil farmakokinetyczny w obu tych grupach, z charakterystycznymi parametrami opisującymi procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u osób zdrowych, którym podano dawkę 100 mg, zaobserwowano następujące parametry:

• Osiągnięcie szczytowego stężenia w osoczu (mediana T_max) w ciągu 1-4 godzin po podaniu
• Średnie pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynoszące 8,52 µM•godz.
• Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynoszące 950 nM

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na efektywne wchłanianie substancji czynnej. Istotną z klinicznego punktu widzenia obserwacją jest brak wpływu posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę leku, co oznacza, że produkt Symgliptin może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Badania wykazały, że zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu jest proporcjonalne do zastosowanej dawki leku. Natomiast dla parametrów C_max i C_24h nie stwierdzono pełnej proporcjonalności w stosunku do dawki – C_max zwiększało się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki, natomiast C_24h wykazywało wzrost mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja

Badania dystrybucji sytagliptyny przeprowadzone po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg osobom zdrowym wykazały, że średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość całkowitej wody ustrojowej, co sugeruje znaczącą dystrybucję leku do tkanek. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi zaledwie 38%, co wskazuje na odwracalne wiązanie i dużą frakcję wolnego leku dostępną do działania farmakologicznego.⁴

Metabolizm

Metabolizm nie jest główną drogą eliminacji sytagliptyny z organizmu. Większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na drugorzędne znaczenie procesów metabolicznych dla tego leku.⁵

W badaniach z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) stwierdzono, że około 16% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom CYP3A4, przy udziale CYP2C8.⁶

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że sytagliptyna nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁷

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki, z wykorzystaniem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) osobom zdrowym, w ciągu tygodnia od podania obserwowano niemal całkowitą eliminację (około 100%) podanej dawki, przy czym 87% dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 13% w kale.⁸

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym lek akumuluje się jedynie w minimalnym stopniu. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁹

Interakcje z transporterami błonowymi

Mechanizm eliminacji sytagliptyny przez nerki obejmuje udział kilku systemów transportu błonowego. Sytagliptyna jest substratem dla:

• Transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3) – który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej sytagliptyny, choć jego kliniczne znaczenie nie zostało w pełni ustalone
• Glikoproteiny P – która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej sytagliptyny

Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu zależnego od OAT3 (IC₅₀=160 µM) ani od glikoproteiny P (do stężenia 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie występujących w osoczu.¹⁰

Cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co może wskazywać na mniejsze znaczenie tego transportera w eliminacji leku. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co może sugerować, że lek jest słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na fakt, że nerki są główną drogą eliminacji sytagliptyny, przeprowadzono szczegółową ocenę farmakokinetyki leku u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. Badania obejmowały zarówno badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej, jak i analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹²

W porównaniu z osobami zdrowymi, wartości AUC sytagliptyny były zwiększone w następujący sposób:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) zwiększenie AUC nie jest uznawane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 45 do 13

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano znaczące zwiększenie AUC (odpowiednio 2-krotne i 4-krotne), co uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Badania wykazały również, że hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR14

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, a metabolizm wątrobowy odgrywa drugorzędną rolę, zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę leku. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Symgliptin.¹⁵

Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh), jednak ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji leku, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonych z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe w porównaniu z osobami młodszymi, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Wykazano, że wartość AUC sytagliptyny w osoczu (po skorygowaniu względem dawki) była u tych pacjentów o około 18% niższa w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą typu 2, którzy otrzymali dawkę 100 mg. Różnicy tej nie uznano za klinicznie istotną, biorąc pod uwagę liniową zależność między parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi (PK/PD) w zakresie dawek 50-100 mg.¹⁸

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 19

Inne cechy charakterystyczne populacji

Kompleksowe analizy danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II wykazały, że czynniki takie jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od tych parametrów.²⁰